Seminario 1 

Noviembre - 2020

 

 

Anemia del prematuro: fierro y acido fólico.

 

Objetivos de la presentación 

  • Definición y Generalidades

  • Homeostasis del Fierro

  • Porqué es importante  el fierro ?  Fierro y  cerebro

  • Diagnóstico y monitorización del estado de Hierro

  • Prevención y Suplementación

  • Acido fólico  ¿ es necesario ?

 

Anemia del prematuro (AP):  Introducción

  • Es una de las morbilidades más frecuentes presentes en los RNPT

  • La AP es una forma exagerada de la "anemia fisiológica" del lactante que se manifiesta por una caída en los valores de hemoglobina entre las 10 y 12 sem de vida pudiendo llegar a 10 - 12 gr/dl de Hb.

  • Es más frecuente en RNPT de muy bajo peso de nacimiento.

  • En menores 32 s y/o menores 1500 grs alcanza 25 - 85 % de Prevalencia

  • Es más precoz y exagerada

    • Se presenta entre las 4 y 6 semanas de vida

  • Es más severa a menor EG y menor PN.

    • Puede llegar a 7 - 8 grs /dl de Hb

    • Los menores de 28 s y menores 1000 grs requieren Transfusión de GR incluso en primera semana de vida y más de 1 transfusión

  • Es MULTIFACTORIAL   :

    • Bajas reservas de fierro al nacer.

      • El 66 % de la transferencia de Hierro desde la madre al feto ocurre en el tercer trimestre del embarazo.

      • Esta transferencia y reservas de hierro están afectadas en todas las patologías asociadas a Insuficiencia Placentaria (madres con trastornos hipertensivos del embarzo, retraso crecimiento intrauterino, embarazos gemelares , diabetes gestacional, etc).

    • Rápido crecimiento de estops prematuros con expansión de su volumen extracelular grande entre las 4 y 6 semanas de vida que es lo conocido como catch up, que es un período con alta necesidad de eritropoyesis y por tanto riesgo de presentar anemia.

    • Corta sobrevida del GR fetal.

      • Tienen vida media mucho más corta que la del adulto dado sus características de membranas que los hacen más flexibles pero con vida media más corta.

    • Baja producción y actividad de la eritropoyetina (Epo)

      • La Epo es la principal hormona estimulante de la eritropoyesis que se activa en respuesta a la Hipoxia.

      • En estos prematuros su nivel de activación es bajo es o sea requiere niveles de hipoxia mucho más alto y se produce en menor cantidad

    • Pérdidas por toma de exámenes

Características           

  • Anemia normocítica - normocrómica por definición asociada a déficit de Hierro.

  • En general la sintomatología aparece con valores de Hb bajo 7-8 g/dl, y estaría dada por una reducida entrega tisular de 02.

  • Hay otras causas en estos prematuros con menor entrega tisular de O2 como distrés respiratorio, sepsis, etc

  • Síntomatología :  taquicardia,  taquipnea, apneas,  actividad motora disminuída, dificultad en alimentación, ganancia  insuficiente de peso, elevación del lactato plasmático, bajo valor  C-rS02  NIRS.  (saturación cerebral regional)

  • Sin embargo no hay correlación entre niveles de Hb y síntomas.

  • Anemia del Prematuro está  asociada a retraso del desarrollo a largo plazo, que puede ser irreversible si no es tratada en períodos de ventana vulnerables.

    • A diferencia de RNT en PT suelen predominar las alteraciones motoras versus cognitivas .

 

Homeostasis del Hierro

  • Balance de Hierro en el organismo.

  • Podemos tener 2 situaciones :

    • Déficit : lleva a Anemia

    • Exceso

  • Debe haber equilibrio entre:

    • Utilización

    • Absorción

    • Reservas

  • Va a influir :

    • Ingesta

    • Suplementación

    • Transfusión G.R.

 

 

Homeostasis del Hierro

  • El hierro es un nutriente esencia l para el ser humano.

  • En soluciones acuosas se encuentra en 2 estados de oxidación estables: Ferroso ( Fe2+) y Férrico ( Fe+3).

  • Estas 2 formas participan en múltiples procesos bioquímicos : rutas bioenergéticas  anivel celular (mitocondrial), síntesis de ADN, aporte de 02 cuando está unido a Hemoglobina.

  • Se deben unir a proteínas por ser metal oxidante (en contacto con O2 se oxida y produce daño por oxidación )  : Transferrina  (transporte) y Ferritina ( proteína reserva).

  • Otras Hemoproteínas: cofactor enzimático (oxidasas, catalasas, peroxidasas), transferencia electrones ( citocromos), transporte de 02 ( hemoglobina).

 

Contenido y distreibución del Hierro corporal

  • 75 % está formando parte de Grupo HEM de glóbulos rojos

    • 65 % Hemoglobina

    • 10 % Mioglobina

    • Engranaje del Metabolismo celular (citocromos, oxalasas y peroxidasas)

  • 22 % en forma de reserva

    • Unido a Ferritina en hígado, bazo y médula ósea.

    • Hemosiderina

  • 0.1 % Hierro circulante unido a Transferrina

  • 3 % forma parte de sistemas enzimáticos de síntesis de ADN

  • Es un sistema cerrado sin que exista un órgano excretor de hierro

    • Su excreción es mínima por la descamación celular, la descamación y pérdida de enterocitos

    • Es uno de los sistemas del organismo más importantes de reciclaje.

    • El hierro en el organismo va circulando y se va reutilizando y de ahí el riesgo de exceso de Hierro.

 

 

 

 

Absorción y transporte del Hierro

  • Absorción se produce principalmente en duodeno.

  • Hierro dietario puede estar en estado férrico (alimentos como verduras o medicamentos) o hierro hémico (carnes rojas).

    • Este último es el absorbido con mayor eficacia.

  • Las soluciones farmacológicas vienen como sal  ferrosa.

  • Ambos iones ferroso y férrico  se presentan ante los enterocitos y son capaces de ser absorbidos .

    • 20 - 30 % del hierro detario en forma de grupos HEM es absorbido

    • Sólo 10 % de hierro férrico dietario es absorbido

    • La solución de hierro es soluble a pH ácido (< 3)

    • En estados de ferropenia la capacidad absortiva del hierro se puede ver aumentada hasta en 3 - 4 veces

    • La leche de vaca, oxalatos, fibras, fitatos, hipo y aclorhidria disminuyen la absorción de hierro a nivel intestinal.

    • Esto último es importante en pacientes en que se usan inhibidores de bomba de protones como antiácidos lo que disminuye la absorción de hierro.

 

 

 

Mecanismos de absorción del hierro y regulación

  • Grandes avances en los últimos años, entendiendo regulación compleja que puede llevar a déficit o sobrecarga de hierro.

  • La regulación hacia la baja de absorción es inmadura y madura gradualmente hasta los 9 meses, por lo tanto aún teniendo adecuadas reservas puede existir riesgo de exceso.

  • El hemo o grupo HEM es liberado de Hemoglobina y Mioglobina por Enzimas pancreáticas y forman metaloporfirina que vuelve a circulación y su Hierro es reutilizado.

  • En figura hay un Enterocito con parte superior Apical y la inferior Basal que se va a comunicar con la circulación.

  • En la superficie apical tenemos :

    • Ferrireductasa que transforma el Hierro férrico en Hierro ferroso

    • DMT1 que es transportador bivalente de metales

      • La expresión del gen de esta proteína es estimulada por la Ferropenia

      • El exceso de hierro puede disminuir la expresión de este transpotador.

      • Este transportador tambien se usa en absorción de cobre, zinc y selenio.

    • Después del ingreso al enterocito puede ir a participar de actividades bioquímicas a nivel mitocondrial, unirse a la proteína transportadora Ferritina o pasar a la circulación a gtravés de otro transportador : Ferroportina. ubicado en la superficie basal del enterocito.

      • La ferroportina está regulada por la Hepcidina que es una hormona sintetizada a nivel hepático y que cuando está activa inhibe la acción de la Ferroportina o sea disminuye la absorción de Hierro.

      • En caso de anemia, hipoxia o eritropoyesis muy acelerada la Hepcidina es inhibida y aumenta la actividad de la Ferroportina y aumenta la absorción de hierro.

      • En caso de sobrecarga de hierro o procesos inflamatorios crónicos se estimula la Hepcidina y se disminuye la capacidad absortiva de hierro..

    • Entrada de grupo HEM sin transportador.


 

 

Metabolismo férrico

  • REGULACIÓN:

    • Disponibilidad de hierro divalente ( Fe3e+ ==> Fe2+)

    • Reservas unido a Ferritina en Bazo e Hígado

    • Grupo Hem

    • Actividad y expresión de la DMTl,

    • Actividad y expresión de la hepcidina, que inhibe Ferroportinas, y está estimulada por procesos inflamatorios y sobrecarga de hierro e inhibida en anemia ferropénica, hipoxia, eritropoyesis aumentada.

    • En organismo adulto se cambia el 0.8 % de masa eritrocitaria diariamente y ésto aporta 20 mg diarios de hierro elemental.

     

 

 

Importancia del Fe  : Hierro y Cerebro

  • Déficit de fierro en prematuros afecta a la mayoría de los órganos, pobre crecimiento pondoestatural , inestabilidad térmica, disfunción tiroidea, disminución respuesta inmune celular,   alteración síntesis de colágeno y de ADN.

  • Sin embargo la mayor preocupación está dada por sus efectos en el neurodesarrollo y su impacto en el desarrollo cerebral.

  • Anemia Prematuro asociada a alteraciones en desarrollo motor , cognitivo, social y conductual a corto y largo plazo.

  • El Hierro forma parte del metabolismo cerebral :

    • Impacto cerebral: Fe cofactor enzimático que participa en síntesis de neurotransmisores, mielinización, sinaptogénesis, expresión génica (epigenética)  y producción energética cerebral.

  • Tanto la duración y el momento en que ocurre el déficit son cruciales, incluso en caso de ausencia de anemia (influye solo el déficit de Hierro).

 

Hierro y Desarrollo Cerebral

  • En parte superior se ven diferentes períodos del desarrollo cerebral.

    • Etapa de migración neuronal entre 6 y 24 semanas de gestación

    • Desarrollo cortex visual - auditivo

    • Mielinización sobre todo de zonas de lenguaje

  • En parte inferior se ven los requerimientos de hierro en las diferentes etapas del desarrollo

  • Entre los 7 y 12 meses aumentan por la gran mielinización

  • Después son altos en adolescencia y Embarazo

 

 

 

Los prematuros se ven expuestos a estrés oxidativo en múltiples ocasiones

  • Estrés oxidativo : el Fe tiene capacidad oxidativa

  • En el prematuro en múltiples etapas de su vida desde el nacimiento está enfrentado a estrés oxidativo :

    • Al nacer

    • O2 en RCP

    • Asfixia

    • Hipoxia

    • Hiperoxia

    • Sepsis, etc

  • Todo lo anterior puede llevar a necrosis neuronal, estrés oxidativo y apoptosis.

  • El estrés oxidativo está asociado a otras morbilidades neonatales como DBP, HIV. HIV y leucomalacia periventricular.

  • Este mismo fenómeno puede tambien ocurrir a nivel cerebral.

 

 

 

No sólo el déficit es un problema  ...  qué pasa con exceso de hierro y el cerebro ?

  • A nivel neuronal y de las glías tambien esta presente el transportador DMT -1

  • El hierro participa en múltiples actividades a nivel neuronal tanto a nivel bioquímico - energético como en síntesis de mielina.

  • En Hemorragia IV hay salida de grupos Hem que van a procesos enzimáticos con liberación de Fe que va a producir daño a nivel celular en células ependimarias, en células de microglia aumentando liberación de radicales libres de oxígeno.

  • Esto nos puede llamar a apoptosis asociada a Hierro o Ferroptosis. 

 

 

 

 

Riesgo de exceso de Hierro en Prematuros

  • Por ejemplo en caso de transfusiones repetidas

  • Un 56 % de los menores de 1.500 grs se transfunde.

  • 80 - 90 % de los menores de 1000 grs

  • Reciben su primera transfusión en la primera semana más del 50 % de estos prematuros

  • En promedio reciben 3.3 a 5.7 transfusiones por paciente.

  • Aportan 0.5 - 1 mg / ml de GR transfundido de Fe.

  • Son niños con sistema antioxidante inmaduro en que hay desbalance entre antioxidantes y cantidad de radicales libres producidos con lo cual hay mayor riesgo de DBP-ROP-HIV y ferroptosis

  • Los niños que reciben suplementación por vía enteral además presentan niveles bajos de Vitamina E que es antioxidante por lo cual tienen mayor riesgo de presentar Hemólisis y ruptura de GR..   

 

 

 

Mecanismo de daño por ferroptosis

  • La hemorragia intraventricular, la hipoxia cerebral pueden producir daño cerebral por activación del transportador Glutamato produciendo gran nivel de glutamato hacia el extracelular con disminución de Cistina y activación de cascada inflamatoria a nivel lipídico produciendo ruptura de mielina, células neuronales y glía . 

 

 

 

Toxicidad por hierro  :  Resumen

  • RNPT altamente vulnerables a daño por estrés oxidativo.

  • Múltiples morbilidades de la prematurez asociada a estrés oxidativo: DBP, ROP, LMPV,  HIC.

  • Daño por hierro: Ferroptosis.

    • Riesgo en PT poiitransfundidos.

  • Estudios muestran relación entre número de Transfusiones de Gr y DBP - ROP.

  • No sólo afección Cerebro, también en sistema inmune, crecimiento, interferencia con absorción de cobre, zinc, molibdeno que compiten por el mismo transportador.

  • Alteración de la microbíota intestinal con aumento bacterias patógenas y provocando estado proinflamatorio.

  • Riesgo de hemólisis en caso de déficit de Vit E.

 

Resumen

 

 

 

 

Diagnóstico y Monitorización del estado de fierro

  • Tablas con valores de Hb para diferentes pesos y E gestacional.

  • El nadir en los RNT es entre las 10 - 12 semanas y en los prematuros es más precoz .

  • En menores de 1200 grs Nadir (valor más bajo de Hb) entre 4 - 8 semanas de vida.

 

 

Otra Tabla

  • Límite inferior normal entre paréntesis es 2 desviaciones estándar bajo la media.

  • Se usa preferentemente Hb para monitoreo y tambien Hematocrito.

 

 

 

Medición del estado de Hierro en Prematuro

  • Hematológicos : Hb, Hto; Volumen corpuscular medio (VCM) ,  Recuento de reticulocitos, Hb reticulocitaria .

  • No hematológicos: 

    • Ferritina plasmática, saturación de transferrina.

    • Valores normales dados como referencia en percentiles: P5 - P95.

  • Los valores pueden diferir de cómo se tome la muestra, capilar, venosos, arterial, de edad gestacional y de período post natal.

  • Ferritina: es un indicador de reservas de Fierro pero también es una proteína de fase aguda que se eleva en caso de inflamación.

  • La AAP recomienda medir Hb, Ferritina y PCR ( para descartar proceso  inflamatorio  concomitante).

  • Valores de Ferritina < 35 microg/dl  indican BAJAS reservas, valor > 300 Sobrecarga

 

Tablas propuestas para uso  de Ferritina y Hb

 

 

 

Evaluación :  antecedentes perinatales

 

Prevención de anemia del Prematuro

 

Suplementación

  • ¿ Desde cuándo ?

  • ¿ Por cuánto tiempo ?

  • ¿ Cuánto ?

 

Suplementación :  Desde cuándo ?    Hasta ?

  • Diferentes estudios :

    • "precoz"  desde los 100 ml / kg de aporte enteral hasta 2 semanas de vida

    • Tardío a los  2 meses o cuando duplique PN o pre alta.

    • Muestran que NO hay diferencias en Hto, pero grupo precoz tiene mejor índice reticulocitario, mejora depósitos de hierro, menor Nº de transfusiones.

  • AAP no recomienda uso antes de los 14 días por riesgo de hemólisis por inmadurez sistema antioxidante del prematuro.

    • Uso precoz,hasta el año de vida.

    • Dosis: 2 mg/k/d (profiláctica )  y 3 - 6 mg/k/d en caso de Anemia . 

    • Ojo : Dosis total. Descontar Fe de fórmulas nutricionales .

  • ESPGHAN recomienda

    • Iniciar a las 2 sem de vida, menor número de Tx, menos déficit fe a los 2-6m de vida.

    • Por lo menos hasta los 6 m de vida. Dosis de 2 - 3mg/k/dia.

  • Sólo 1 trabajo reporta uso precoz mejora desarrollo motor y cognitivo a los 5 años. ( Steinmacher et al, Pediatrics 2007).

 

Suplementación

  • Suplementación preferentemente vía enteral u oral

  • A través de fortificantes de LM, Fórmulas de prematuros fortificadas y suplementos farmacológicos  ( sulfato ferrosos o fumarato  ferroso).

  • Absorción  Fe enteral es variable entre 10 - 50%, mejora al darlo junto con LM o Vit C.

  • LM aporta 0.2 - 0.4mg/I,  con absorción cercana a 50% (biodisponibilidad) .

  • Depende del pH intestinal, atención con el uso de inhibidores de la bomba de protones, inmadurez de enterocitos.

  • Fórmulas de prematuros aportan entre 1.8 - 2.2 mg/kg/dia, con aporte de 150 cc/k/dia.

  • En casos de Anemia : dosis 3 - 6 mg/k/día sin superar los 15 mg al día (más ==> supera la saturación de transferrina e implica hemólisis .

  • En general buena tolerancia enteral , incluso a altas dosis

Evaluación en Seguimiento   

  • Antecedentes perinatales.

  • Transfusiones.

  • Hto, Reticulocitos , Ferritina pre-alta.

  • Suplementación 2 - 4 mg/kg/dia hasta los 12m de EC, oral, una vez al día.

  • Si ferritina > 300µd/dl suspender fierro y recontrolar en 1 - 2 meses.

  • Control ambulatorio hematológico entre los 3 y 6 m de EGC.

  • Si Ferritina <  50 µg/dl aumentar dosis de hierro 4 - 6mg/k/dia

 

Formulaciones disponibles en Chile

  • En general en Hierro como Sulfato en gotas o Jarabe.

 

 

 

Algunas Formulaciones disponibles:

  • Información en base a aporte de hierro elemental

  • Ferrigot : 1 gota = 1 mg de Hierro elemental.

 

 

 

Y el Acido Fólico es necesario ?

  • El Acido fólico forma parte del grupo de Vitaminas hidrosoluble del complejo B.

  • Su forma como Acido Fólico es estable y con muy buena biodisponibilidad, alcanzando absorción de casi 100% en su forma farmacológica y en frutas, vegetales y legumbres de 60 - 90%.

  • Participa como cofactor en síntesis de ADN y RNA , replicación celular,señalización y metilación de genes  ( rol en epigenética).

  • Utilizado en embarazadas se ha comprobado su utilidad en la disminución de los defectos del tubo neural.

  • La Anemia del prematuro( AP) es por definición una anemia por déficit de hierro, normocítica e hipocrómica, a diferencia de las anemia por falta de Acido fólico que son megaloblásticas asociada a una alteración de la síntesis de ADN de los eritrocitos.

  • No hay evidencia que bajos niveles de AF contribuyan con AP. {Uauy R, 2014)

 

Cuáles son los requerimientos de Ac.Fólico?

  • ESPGHAN aporte de 35-100 µg/kg / dia.

  • Leche materna contiene:  15 µg/por 100 ml, hasta 85 µg / 100ml en leche materna madura.

  • Tanto la LM Fortificada y las fórmulas de prematuros cubren estos requerimientos.

  • Fórmula Prematuro  : contiene entre 30 - 65 µg /  100 Kcal. 

  • Precaución RNPT alimentados con LME de madres veganas  ==> 

    • SE DEBEN SUPLEMENTAR con todo Complejo B a las madres.

    • Fortificar  LM.

 

Qué dice la literatura ? 

  • Estudios muestran que a pesar que en las placentas de RNPT se encuentran menos transportadores  de AF,l  as concentraciones  de sangre de cordón son más altas que en un RNT    ( Castaño E, INTA, 2017).

  • Estudio Turco, M Oncel et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 58,Feb 2014.

    • Es necesaria la suplementación AF para RNPT de 32 sem ?

    • Estudio en pacientes hospitalizados, evaluados a los 14 dias, 28 dias y 36 sem ECorregida o antes del alta.

  • Divididos en 3 grupos: LM exclusiva, LM Fort y Fórmula de Prematuro.

  • N° 162 :   10.5% LME,  58%  con LMF y 31,5% con FP.     

  • Is Folie Acid Supplementation Really Necessary in Preterm Infants < 32 Weeks of Gestation

  • Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2014

  • J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Feb;58(2):188-92 . doi:  10.1097/MPG.00000000000001 81.

  • Mehmet Yekta Oncel 1 , Erhan Calisici, Ramazan Ozdemir, Sadik Yurttutan, Omer Erdeve, Sevilay Karahan, Ugur Dilmen

  • Resultados: a los 14 días el grupo de LME tenía niveles significativamente más bajos comparados sólo con grupo de FP.

  • Sin diferencias significativas entre grupo de LMF y FP.

  • Esta diferencia se mantenía al día 28, siendo significativa al comparar con LMF y FP.

  • NINGUN paciente tuvo niveles bajos   (bajo p5 o  < 3 ng / ml).

  • Los niveles de Ac fólico fueron más altos en madre que recibieron suplementación de AF en embarazo.

  • RNPT de madres con uso tabaco tenían menores niveles de Ac. fólico.

  • Sin embargo ninguno de los valores estuvo bajo el valor limite bajo.

  • RNPT que recibía Alpar tenían valores más altos.

 

Conclusiones

  • RNPT < 32 sem que reciben Ac Fólico tiene reservas hasta por lo menos 2 meses de vida.

  • RN alimentados con LME sin fortificar están en riesgo sobretodo si madre es fumadora y NO recibió suplementación de Ac. Fólico.

  • En Chile: con suplementación de harina es bajo el riesgo, y deberíamos poner atención a madres vegetarianas estrictas o veganas.

  • ¡  NOTA  : el exceso de AF ( >  1  mg/dia) interfiere con absorción de Zinc  !!   ( N. Fuller.  Europ Journal of Pediatric, Enero 1992)

 

Para la casa

  • La Anemia del prematuro es multifactorial, más precoz y acentuada a < EG y < PN.

  • El hierro es un micronutriente esencial para el neurodesarrollo.

  • Daño puede ser producido tanto por su déficit como por exceso.

  • Importancia de evaluar el estado de hierro del prematuro.

  • Suplementación de hierro es necesaria, debe ser individualizada a cada prematuro de acuerdo a sus antecedentes, crecimiento y alimentación.

  • Los Prematuros cuentan con aportes adecuados de Ac. Fólico en fórmulas de prematuros y Leche materna, suplementación en casos especiales.

 

Bibliografía                    

  1. lron Homeostasis Disruption and Oxidative Stress in Pret Newborns, Nutrients, Mayo 2020.

  2. lron Mtabolism and Brain development in premature lnfants, Frontiers in Physiology, Abril, 2019.

  3. lron Therapy for Prterm lnfants,Clin Perinatol Marzo 2009.

  4. Anaemia  of Prematurity: Pathophysiology and treatment, Blood Rev Nov 2010..

  5. Iron status and treatment of the anemia of prematurity. Clin Perinatol 29, 2002.

  6. Prevention of the anaemia of prematurity. Pediatrics and Adolescent Medicine, 2015.

  7. Post-discharge iron requirements of the preterm infant. J Pediatr Oct 2016