Colestasis neonatal 

Agosto 2022

La ictericia cutánea y escleral son hallazgos clínicos comunes en las primeras 2 semanas después del nacimiento. Aunque la ictericia puede ocurrir en hasta el 15% de los recién nacidos amamantados,⁽¹⁾ en la gran mayoría de los casos, es causada por aumento de la bilirrubina indirecta/no conjugada resultante de ictericia fisiológica, ictericia asociada a leche materna, hemólisis de glóbulos rojos, hipotiroidismo, síndrome de Gilbert, o muy raramente, síndrome de Crigler-Najjar.

Sin embargo, la ictericia también se puede asociar con  hiperbilirrubinemia conjugada y puede ser el primer signo de disfunción hepatobiliar y metabólica.

En los lactantes que continúan teniendo ictericia más allá de las 2 semanas de vida, así como en aquellos con hepatomegalia, heces pálidas o diarrea, se debe obtener la concentración de bilirrubina sérica y fraccionada en una porción directa y otra indirecta (es decir, bilirrubina conjugada y no conjugada, respectivamente).

La colestasis es causada por la reducción del flujo de bilis, y se define clínicamente como un nivel de bilirrubina directa superior a 1 mg/dL (17,1 mmol/L; cuando la bilirrubina total es < 5 mg/dL [85,5 mmol/L]) o más del 20% de la bilirrubina total (cuando la bilirrubina total es > 5 mg/dl [85,5 mmol/l]).(2) Estudios actuales sugieren que en los primeros 5 días después del nacimiento, debe considerarse el diagnóstico de colestasis cuando el nivel de bilirrubina conjugada es superior a 0,3 a 0,4 mg/dL (5,1–6,8 mmol/L; o por encima del límite superior normal en neonatos según el laboratorio) o más del 10% de la bilirrubina total.(3)(4)(5)(6)

La colestasis nunca es fisiológica y siempre debe evaluarse inmediatamente para determinar la etiología específica.

Ciertas etiologías, incluyendo galactosemia, tirosinemia, quiste de colédoco, sepsis bacteriana y viral, y atresia biliar (AB), son susceptibles de intervenciones médicas o quirúrgicas que pueden prevenir la progresión a insuficiencia hepática o el desarrollo de manifestaciones extrahepáticas graves (Tabla 1). Independientemente de la etiología, los lactantes con colestasis se benefician con la optimización de la nutrición y la suplementación con vitaminas liposolubles y la prevención o tratamiento de las complicaciones de la enfermedad hepática, incluyendo colangitis, prurito, hipertensión portal y ascitis.  Desafortunadamente, a pesar de los datos que demuestran la importancia crítica de reconocer la ictericia colestásica lo antes posible, el retraso en el diagnóstico sigue siendo un problema.

El alta hospitalaria temprana de los neonatos, la falta de una consulta de niño sano estándar al mes de vida, la falsa tranquilidad por la apariencia de heces pigmentadas, los niveles fluctuantes de la bilirrubina sérica total, y el malentendido de que no toda ictericia se relaciona con la lactancia materna, todos contribuyen al diagnóstico tardío de lactantes colestásicos. ^{(7)(8)(9)(10)}  Aunque la edad promedio al momento del diagnóstico de la AB y la portoenterostomía hepática de Kasai (PEH) ha mejorado en ciertos países como Japón y Taiwán,(11) la edad media al momento de la PEH en Estados Unidos se ha mantenido en 63 días durante los últimos 15 años, muy por fuera del período de 30 a 45 días asociado con mejores resultados clínicos.(12)   Estudios recientes sugieren que la colestasis y la AB pueden ser identificables dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento, lo que indica una oportunidad potencial para identificar a los bebés con AB mediante la obtención del nivel de bilirrubina directa en todos los neonatos antes del alta hospitalaria. ^{(3)(4)(5)(6)(13)}

Epidemiología y etiología

La ictericia colestásica afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 bebés y puede resultar de varias causas, incluyendo infecciones, anomalías anatómicas del sistema biliar, endocrinopatías, trastornos genéticos, anormalidades metabólicas, exposición a toxinas y drogas, administración de nutrición parenteral (NP), disfunción cardiovascular y procesos neoplásicos (Tabla 2). ^(14)(15)

Las causas identificables más comunes incluyen AB (25%-40%); enfermedades genéticas y metabólicas, incluyendo deficiencia de α1-antitripsina (A1AT) (10%–20%), síndrome de Alagille (SALG; 2%–14%), fibrosis quística (FQ); colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP); hipopituitarismo (5%); síndrome de bilis espesa; hepatitis neonatal idiopática (HNI) o colestasis neonatal transitoria (CNT); y colestasis asociada a NP (CANP) en neonatos prematuros y en aquellos con insuficiencia intestinal.⁽¹⁶⁾

La HNI/CNT fue anteriormente la segunda causa más común de colestasis neonatal.⁽¹⁷⁾ Sin embargo, el descubrimiento de muchas causas genéticas de colestasis que comparten las características clínicas y el fenotipo histológico de la HNI/CNT ha disminuido significativamente el número de bebés actualmente diagnosticados con HNI/CNT. Más recientemente, mutaciones heterocigóticas en genes asociados con el transporte de bilis (ATP8B1, ABCB11 y ABCB4) han sido descriptas en la HNI/CNT. ^(18)(19)(20)

La colestasis es común en los lactantes prematuros, con hasta el 20% de los bebés prematuros cumpliendo los criterios de bilirrubina directa para colestasis.

La colestasis suele ser multifactorial, como resultado de infecciones, ausencia de alimentación enteral y estimulación de la vesícula biliar, hipotensión que causa isquemia, lesión e inflamación intestinal, medicamentos, y NP. ⁽²¹⁾

De los lactantes que reciben NP por más de 14 días, 18% a 67% desarrollará CANP. Los factores de riesgo incluyen bajo peso al nacer, trastornos que conducen a alteración de la función de barrera intestinal y del microbioma intestinal, disfunción inmunológica, NP de larga duración y NP con emulsiones lipídicas a base de soja. ^{(21)(22)(23)(24}

Aproximadamente 20% a 30% de los bebés y niños con síndrome de intestino corto que requieren NP desarrollarán CANP o insuficiencia intestinal–enfermedad hepática asociada (IIEHA). La inflamación hepática, la colestasis y la fibrosis en la IIEHA son el resultado de la absorción de patrones moleculares asociados a microbios biológicamente activos, como endotoxinas (lipopolisacáridos) (que se absorben a través de un intestino lesionado e hiperpermeable, o por sepsis), en combinación con componentes de emulsiones lipídicas intravenosas (ILE) en la NP. ⁽²⁴⁾

Aspectos clínicos

Los lactantes con colestasis a menudo tienen ictericia en piel y esclerótica indistinguible de la de los bebés con hiperbilirrubinemia indirecta; sin embargo, la presencia de heces pálidas, orina de color amarillo oscuro o hepatomegalia deben sugerir colestasis.  Además, uno no debe quedarse tranquilo al mejorar la ictericia durante las primeras semanas después del nacimiento, ya que esto puede ser el resultado de una mejora de la porción de bilirrubina indirecta (por ictericia fisiológica, ictericia asociada a leche materna o un cefalohematoma en resolución), mientras que la porción directa permanece alta o incluso se eleva.

Las heces acólicas significan obstrucción biliar y siempre deben impulsar una evaluación adicional.

Hallazgos clínicos específicos podrían sugerir trastornos colestásicos individuales. El sangrado o los moretones pueden resultar de una coagulopatía inducida por vitamina K (es decir, malabsorción de vitamina K en deficiencia de A1AT o SALG) o por insuficiencia hepática (ej., en la enfermedad hepática aloinmune gestacional, tirosinemia o trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial).

La esplenomegalia puede resultar de cirrosis con hipertensión portal asociada, enfermedades de almacenamiento, trastornos hemolíticos o linfohistiocitosis hemofagocítica congénita. Anomalías neurológicas, incluyendo irritabilidad, letargo, mala alimentación, hipotonía, o convulsiones, se pueden encontrar en lactantes con infección, hemorragia intracraneal, trastornos metabólicos (ej., síndrome de Zellweger) y mitocondriales, o hiperamonemia por insuficiencia hepática.

Los lactantes con infección congénita pueden tener bajo peso al nacer, trombocitopenia, petequias y púrpura, y coriorretinitis. Se pueden observar dismorfismos faciales en trastornos cromosómicos o en el SALG. Los soplos cardíacos, particularmente los asociados con la arteria pulmonar, son frecuentes en pacientes con SALG o AB.

Es fundamental tener en cuenta que muchos lactantes con AB parecerán “saludables” durante el primer mes de vida, y la hepatoesplenomegalia, el crecimiento deficiente e incluso las heces acólicas pueden escapar a la identificación temprana.

Evaluación de la colestasis neonatal

En los lactantes que siguen teniendo ictericia a las 2 semanas de vida, independientemente de si están siendo alimentados con leche materna, la bilirrubina sérica debe fraccionarse en directa (o conjugada) e indirecta (o no conjugada).  Como se señaló anteriormente, si la bilirrubina directa es superior a 1 mg/dL ([17,1 mmol/L] cuando la bilirrubina total es <5 mg/dL [85,5 mmol/L]) o es más del 20% de la bilirrubina total (cuando la bilirrubina total es >5 mg/dl [85,5 mmol/l]), el bebé tiene colestasis y requiere una evaluación adicional.

Datos recientes sugieren que en los primeros 5 días después del nacimiento, si la bilirrubina directa es mayor de 0,3 a 0,4 mg/dL ([5,1–6,8 mmol/L] o está por encima del límite superior normal para recién nacidos según el laboratorio) y/o es más del 10% de la bilirrubina total, debe sospecharse colestasis y realizar una evaluación adicional. ^(3)(4)(5)(6) Si un lactante con ictericia tiene hepatomegalia o esplenomegalia, heces pálidas/acólicas, o diarrea y poco aumento de peso, la bilirrubina debe fraccionarse, independientemente de la edad del niño.

Si hay colestasis, se debe realizar una evaluación adicional con un sentido de urgencia para identificar o excluir la AB y otras condiciones tratables (ej., hipotiroidismo, infección del tracto urinario, sepsis, galactosemia y tirosinemia). Se debe realizar un examen físico cuidadoso y obtener los antecedentes familiares para identificar señales de alerta que podrían apuntan a una etiología específica (Tabla 3). Los exámenes de sangre iniciales deben incluir un panel metabólico integral, un hemograma completo, y un índice internacional normalizado (INR, siglas en inglés).

Los resultados de la función hepática, incluyendo alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina, por lo general están elevados en lactantes colestásicos y no apuntan a una etiología específica.

La ƴ-glutamil transpeptidasa (GGT) puede estar inapropiadamente baja, normal, o elevada en lactantes colestásicos. Una GGT baja o normal (<125 U/L [2,0 µkat/L]) se observa con tipos de CIFP 1–2 y 4–6, errores innatos de la síntesis de ácidos biliares, y panhipopituitarismo, mientras que una GGT elevada (>150–200 U/L [2,5–3,3 µkat/L]) a menudo se observa en lactantes con AB, quiste de colédoco, deficiencia de A1AT, FQ, SALG, colangitis esclerosante neonatal y CIFP tipo 3.

La GGT puede estar normal o elevada en pacientes con CANP. Hipoalbuminemia, hipoglucemia e INR elevado (a pesar de la administración parenteral de vitamina K) indican alteración de la síntesis hepática.

Todos los bebés con colestasis deberían someterse inicialmente a pruebas de deficiencia de A1AT (una causa común de colestasis) con un nivel sérico de A1AT y/o prueba de electroforesis/genotipo (un nivel de <50 mg/dL [9,2 mmol/L] o un genotipo ZZ/SZ sugieren enfermedad). Se debe revisar el screening neonatal o realizar pruebas específicas para evaluar hipotiroidismo, tirosinemia o galactosemia, que son todas condiciones tratables. Si el lactante tiene fiebre, resultados anormales en el análisis de orina u otros signos clínicos de infección, se deben realizar cultivos de sangre, orina y/o líquido cefalorraquídeo.

La ecografía abdominal puede identificar la obstrucción física del árbol biliar (es decir, un cálculo biliar, un quiste de colédoco o una masa) o anomalías de la vesícula biliar asociadas con AB.⁽²⁵⁾ Si estas pruebas no revelan una etiología para la colestasis del bebé, y si se puede realizar una biopsia de hígado de manera segura, debe hacerse para evaluar AB. Si están presentes banderas rojas para enfermedades individuales (Tabla 3), entonces se deben realizar pruebas diagnósticas específicas.

En el pasado, múltiples pruebas de sangre y orina individuales se utilizaron simultáneamente para evaluar varias causas genéticas/metabólicas de colestasis después de excluir la deficiencia de A1AT y la AB; estas pruebas incluyeron:

• Tripsinógeno inmunorreactivo en el screening del recién nacido o test del sudor para evaluar FQ.
  Sustancias reductoras en orina o galactosa 1-fosfato uridil transferasa de glóbulos rojos para evaluar galactosemia.

• Succinilacetona en orina para evaluar la tirosinemia hereditaria.

• Nivel total de ácidos biliares en suero y perfil de ácidos biliares en orina para evaluar los trastornos de la síntesis de ácidos biliares.

• Prueba JAGGED para evaluar SALG

• Aminoácidos séricos y productos orgánicos y aminoácidos en orina para evaluar deficiencia de citrina, defectos de oxidación de ácidos grasos y otras enfermedades metabólicas.

• Niveles de ácidos grasos de cadena muy larga para evaluar trastornos peroxisomales

Sin embargo, este enfoque de prueba única y resultado único fue oportuno y costoso. El paradigma para evaluar la colestasis ahora ha cambiado en muchas instituciones donde la secuenciación de nueva generación (SNG) con paneles genéticos dirigidos, la secuenciación del exoma completo (SEC) y/o la secuenciación del genoma completo (SGC) están clínicamente disponibles en una forma relativamente rápida y rentable.  Estas pruebas pueden identificar todas las mutaciones genéticas conocidas asociadas con enfermedades colestásicas  y también descubrir nuevas anormalidades genéticas que resultan en colestasis.^{(26)(27)(28)(29)(30)}

Sin embargo, no hay una rápida disponibilidad de resultados de estas pruebas genéticas en todos los centros. No obstante, cuando están disponibles, estas pruebas genéticas tienen el potencial de identificar a los bebés cuya enfermedad puede ser susceptible de intervención médica (ej., galactosemia o tirosinemia), aquellos que probablemente requerirán un trasplante de hígado(ej., enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 4), o aquellos para quienes el trasplante de hígado puede ser inútil (ej., enfermedad mitocondrial).

El ritmo de evaluación depende de la edad gestacional,  la edad posnatal y otras complejidades del cuidado del paciente. Por ejemplo, los bebés prematuros con múltiples factores de riesgo para colestasis, una vesícula biliar normal en la ecografía, una GGT normal, y heces pigmentadas pueden ser cuidadosamente evaluados de manera secuencial en base al volumen  de sangre del bebé, la estabilidad clínica y el riesgo de más procedimientos.

Por el contrario, un bebé a término de 6 semanas con colestasis requiere evaluación urgente para excluir AB y otras condiciones tratables.

Idealmente, la cirugía de PEH para la AB debe realizarse antes de los 30 a 45 días de edad para lograr las mejores oportunidades de flujo de bilis postoperatorio y para evitar o retrasar la necesidad futura de un trasplante de hígado.^(31)(32)

Imágenes

Todos los lactantes con colestasis deben someterse a ecografía abdominal como parte de su evaluación inicial para evaluar estructura, tamaño, posición intraabdominal y composición del hígado; identificar el número de bazos (puede ocurrir asplenia o poliesplenia en el síndrome de malformación esplénica por AB); evaluar la presencia de ascitis; e identificar los hallazgos de una lesión obstructiva extrahepática (quiste de colédoco, masa, cálculos biliares, lodo obstructivo).

Aunque los hallazgos ecográficos como ausencia de vesícula biliar, signo de cordón triangular (masa fibrótica en forma de cono craneal  a la bifurcación de la vena porta), vena cava inferior interrumpida, vena porta pre duodenal, situs inversus y heterotaxia, pueden sugerir AB, ninguno de estos hallazgos es diagnóstico de AB, y por el contrario, algunos lactantes con AB tienen ecografía hepatobiliar normal. (33)(34)

En el pasado, la gammagrafía hepatobiliar con un análogo del ácido iminodiacético marcado con tecnecio (HIDA) se utilizó para evaluar la permeabilidad biliar y descartar AB. Sin embargo, la especificidad de la exploración HIDA es baja (33%–80%); la falta de excreción se observa no solo en bebés con AB, sino también en aquellos con colestasis intrahepática sustancial, incluyendo lactantes con SALG e HNI, o en aquellos que reciben NP. ^(25)(35)(36) Además, un estudio reciente sugiere que, en ocasiones, los lactantes con AB pueden tener resultados de exploración HIDA falsamente tranquilizadores que muestran permeabilidad biliar.⁽³⁷⁾

Los autores recomiendan reservar la gammagrafía HIDA para lactantes prematuros con colestasis en quienes la sospecha de AB es baja (es decir, un bebé con heces pigmentadas que está recibiendo NP) y en aquellos para quienes la biopsia hepática sería de alto riesgo.⁽³⁵⁾

La colangiografía es, en última instancia, necesaria para establecer el diagnóstico de AB, y esta es comúnmente realizada como colangiografía intraoperatoria (CIO) por un cirujano con experiencia en realizar PEH durante el mismo procedimiento quirúrgico si la CIO muestra AB.

Actualmente, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, la colangiopancreatografía por resonancia magnética y la  colecistografía transhepática son de utilidad limitada en la evaluación de la  colestasis neonatal, excepto en centros con amplia experiencia.

Histología del hígado

La biopsia hepática percutánea sigue siendo una herramienta fundamental para evaluar la colestasis neonatal.

Varios estudios han encontrado que el diagnóstico de AB fue sugerido correctamente por la histología de la biopsia hepática en el 85% a 95% de los casos (incluyendo neonatos pretérmino y de término).^(38)(39)(40) 

En un análisis multivariable, las características histológicas que distinguieron los casos de AB de los casos sin AB con un índice de concordancia de 0,89 (intervalo de confianza del 95% [IC]=0,84–0,93)(39) incluyeron :

• Tapones de bilis en conductos biliares portales (odds ratio [OR]=13,65; IC 95%=5,90-31,60, p <0,001)

• Edema del estroma portal (OR=10,20; IC 95%=1,92–53,96, p=0,063)

• Sin escasez de conductos biliares (OR = 4,26; IC 95 % = 1,64–1,09, p=0,0029)

• Transformación de células gigantes ausente a rara (OR=2,20; IC 95% =0,98-4,63, p=0,054)

• Hematopoyesis extramedular ausente o rara (OR=3,49; IC 95 % = 1,41–8,62)

La biopsia hepática también puede ser útil para establecer otras causas de colestasis neonatal, que incluyen:

• Deficiencia de A1AT (glóbulos intrahepatocíticos)

• SALG (escasez de conductos biliares)

• Colangitis esclerosante neonatal (lesiones ductales necroinflamatorias)

• Infección viral (citomegalovirus o virus del herpes simple)

• Enfermedades hepáticas metabólicas (esteatosis y formación seudoacinar de hepatocitos)

• CIFP y enfermedad por almacenamiento (hallazgos de microscopía electrónica)

• HNI (células gigantes multinucleares, hematopoyesis extramedular, colestasis hepatocelular)

Es importante recordar que otras causas de colestasis (incluyendo deficiencia de A1AT, SALG, CANP, CIFP tipo 3 y CF) pueden imitar la apariencia histológica de la AB, y se requiere CIO para confirmar el diagnóstico de AB. Además, varios procesos colestásicos son de naturaleza dinámica, evolucionando con el tiempo, y por lo tanto, pueden no ser diagnosticables en la primera biopsia hepática si se realiza antes de las 4 a 6 semanas de edad.

Evaluación no invasiva de la rigidez del hígado

En la AB, la fibrosis hepática es una característica universal, y la cirrosis biliar ocurre temprano en la vida; el tiempo exacto varía de semanas a años, dependiendo del niño. Estudios previos sugieren que los métodos no invasivos más recientes para evaluar rigidez y fibrosis hepática (ej., impulso por fuerza de radiación acústica, elastografía transitoria o elastografía de onda pura) podrían usarse para acelerar la sospecha de AB y acortar el tiempo para la CIO y la PEH.^(41)(42)(43)

Nuevos biomarcadores

Estudios recientes han sugerido que los niveles séricos elevados de metaloproteinasa de matriz 7 (MMP7) del mes a los 2 meses de edad pueden discriminar confiablemente la AB de otras causas de colestasis, con valores predictivos positivos superiores al 90% y valores predictivos negativos superiores al 95%.^{(44)(45)(46)(47)}

Se necesitan más estudios para determinar la edad más temprana a la que se puede utilizar la MMP7, para aclarar si la MMP7 es confiable en poblaciones únicas de lactantes colestásicos, incluidos los prematuros y los lactantes con cardiopatías congénitas y, por último, evaluar si los niveles de MMP7 pueden pronosticar qué lactantes con AB finalmente necesitarán un trasplante de hígado.⁽⁴⁸⁾

Trastornos seleccionados que resultan en colestasis neonatal

Atresia biliar

La AB ocurre en 1 en 6.000 a 18.000 nacidos vivos y es una enfermedad fibroinflamatoria de inicio en los primeros meses de vida que conduce a la obstrucción completa de parte o la totalidad del árbol biliar extrahepático, con cirrosis biliar progresiva, y eventual muerte a los 2 años de edad si no se trata. La AB es la principal causa de colestasis neonatal, la causa más común de enfermedad hepática en etapa terminal en los primeros 2 años de vida, y la indicación más frecuente de trasplante de hígado en pediatría, representando del 40% al 50% de los niños que se someten a un trasplante hepático.

A pesar de su frecuencia y graves consecuencias, la etiología de la AB sigue siendo difícil de alcanzar. Los bebés con AB por lo general se ven bien al nacer y se observa que tienen ictericia persistente con el desarrollo de heces acólicas alrededor de las 3 a 6 semanas de vida. Al momento del diagnóstico se realiza un procedimiento de PEH, durante el cual se conecta un asa de intestino en Y de Roux al hilio del hígado para establecer un nuevo camino para el drenaje biliar.

El éxito de la PEH es inversamente dependiente de la edad del lactante. Si se realiza la PEH antes de los 45 días de vida, la tasa de éxito es de hasta el 80%; sin embargo, si se realiza después de los 90 días de vida, menos del 20% de los pacientes logran el drenaje biliar. ^(32)(49)(50)

Si la ictericia desaparece exitosamente a los 3 meses después de la PEH (bilirrubina sérica total <2 mg/dl [34,2 mmol/l]), la tasa de sobrevida sin trasplante a 10 años oscila entre el 75% y el 90%; por el contrario, si la ictericia (bilirrubina sérica total >6 mg/dl [102,6 mmol/l]) persiste después la PEH, la tasa de sobrevida sin trasplante a 3 años es solo del 20%.

Actualmente, aproximadamente el 50% de los niños con AB requieren un trasplante de hígado antes de los 2 años de edad, y finalmente el 75% requiere un trasplante de hígado a los 20 años de edad.^(51)(52)(53) De los que sobreviven hasta la tercera década de vida, casi todos tienen hipertensión portal u otras complicaciones de la cirrosis.(51)

Deficiencia de A1AT

La deficiencia de A1AT es un trastorno autosómico recesivo que afecta aproximadamente 1 de cada 2000 a 5000 nacidos vivos en poblaciones norteamericanas y europeas. Los individuos afectados (genotipo PiZZ o PiSZ) tienen retención en hepatocitos de polímeros de la proteína Z mutante, que puede conducir a lesión hepatocitaria y cirrosis.

Los lactantes con deficiencia de A1AT pueden ser asintomáticos (40%), tener resultados anormales en las pruebas de bioquímica hepática (40%) o estar colestásicos (10%–20%).(54) De todos los niños que presentan deficiencia de A1AT durante la infancia, el 7% desarrolla cirrosis y el 17% requiere un trasplante.(55)

Tener colestasis neonatal no es predictivo de una futura enfermedad hepática grave.(56) Los individuos con deficiencia de A1AT también están en riesgo de enfisema temprano porque los niveles insuficientes de A1AT circulante no logran neutralizar la elastasa de neutrófilos en los pulmones.

Actualmente no hay un tratamiento específico para la enfermedad hepática causada por deficiencia de A1AT, aunque varios están en desarrollo. Sin embargo, solo una minoría de niños tendrá enfermedad hepática progresiva que requiere trasplante hepático.

Síndrome de Alagille

El SALG es un trastorno autosómico dominante que ocurre en aproximadamente 1 de cada 70.000 nacidos vivos. Se identifican mutaciones en el gen JAGGED1 en más del 90% de las personas con SALG; las mutaciones en NOTCH2 se informan en el 4%.⁽⁵⁷⁾ El SALG tiene una variabilidad fenotípica que puede incluir :

• Colestasis neonatal y escasez de conductos biliares

• Cardiopatía congénita que afecta principalmente al lado derecho del corazón (88%)

• Facies dismórfica (cara triangular; frente ancha; ojos hundidos; mentón pequeño y puntiagudo; nariz bulbosa) (79%–88%)

• Embriotoxon ocular posterior (43%)

• Vértebras en mariposa (39%)

• Anomalías renales (22%)

• Anomalías vasculares (incluyendo lesiones intracraneales en hasta el 12% de los pacientes)

• Baja estatura (17) (57 (58)

A la edad de 20 años, el 40% de las personas desarrolla hipertensión portal clínicamente evidente, y sólo el 24% sobrevive a la adultez temprana con su hígado nativo.⁽⁵⁷⁾

Colestasis asociada a NP (CANP)

Una de las complicaciones más comunes de los lactantes que reciben NP es la CANP o enfermedad hepática asociada a NP. En un estudio de 1366 lactantes que recibieron NP durante más de 14 días, ocurrió CANP en 14%, 43%, 72% y 85% de los niños que recibieron NP de 14 a 28 días, de 29 a 56 días, de 57 a 100 días y más de 100 días, respectivamente. ⁽⁵⁹⁾

La incidencia de CANP se correlaciona inversamente con el peso al nacer y la edad gestacional, y se observa con mayor frecuencia en lactantes con sepsis, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, gastrosquisis, atresia intestinal, enterocolitis necrotizante, y síndrome de intestino corto. ^(59)(60)

Aproximadamente 20% al 30% de los bebés y niños con síndrome de intestino corto que requieren NP prolongada desarrollan insuficiencia intestinal–enfermedad hepática asociada (IIEHA).^(24)(61)(62)

En niños con síndrome de intestino corto que requieren tratamiento con NP a largo plazo, la presencia de IIEHA es un fuerte predictor de mortalidad o de la necesidad de trasplante de órganos multivisceral.⁽⁶³⁾

Se cree que la patogenia de la CANP es multifactorial. La absorción de factores biológicamente activos a partir de un intestino hiperpermeable lesionado con disbiosis se combina con componentes tóxicos de la NP para activar la inflamación innata en el hígado. Esto suprime la expresión de transportadores canaliculares de esteroles y bilis, lo que conduce a colestasis y posterior desarrollo de fibrosis.⁽²⁴⁾

Los fitoesteroles en emulsiones lipídicas intravenosas (ELI) basadas ​​en plantas también pueden interferir directamente con la señalización del receptor X farnesoide (FXR) inhibiendo la expresión de los transportadores de ácido biliar (ej., BSEP) y conduciendo a toxicidad hepática por ácidos biliares. Los factores de riesgo para CANP incluyen:

• Relacionados con el paciente: prematuridad, sepsis recurrente, intestino delgado dilatado, falta de ingesta enteral, antecedentes de cirugías que interrumpen la circulación enterohepática, presencia de crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado y disbiosis^{. (24)}

• Relacionados con la NP: tipo y cantidad de ELI, falta de ciclado de la NP, duración de la infusión de NP, desequilibrios de antioxidantes y micronutrientes en la ELI.

Específicamente, los ácidos grasos omega-6 poliinsaturados y los fitoesteroles proinflamatorios contenidos en las ELI con aceite de soja es probable que contribuyan a la IIEHA. ⁽⁶⁴⁾ Finalmente, la extirpación quirúrgica o el acortamiento congénito del intestino distal pueden limitar la producción de FGF19 ileal, que envía señales al hígado para reducir la producción de ácidos biliares y puede ser protector en el hígado colestásico.

En el pasado, el inicio temprano y el avance de la alimentación enteral fue la única intervención conocida que mejoró los resultados en pacientes con CANP e IIEHA. A partir de la última década, están disponibles nuevos enfoques y tratamientos nutricionales, farmacológicos y quirúrgicos. Se ha demostrado que la implementación de guías clínicas de mejores prácticas para el inicio temprano de la alimentación posoperatoria después de una cirugía gastrointestinal optimiza el avance de la nutrición enteral y reduce la necesidad de NP. ⁽⁶⁵⁾

Para aquellos lactantes que no pueden avanzar en alimentaciones enterales y que desarrollan colestasis, se debe modificar la cantidad o la composición de las ELI. La reducción de la dosis de ELI a base de soja de 3 g/kg por día a 1 g/kg por día puede revertir la CANP en un grupo sustancial de lactantes; sin embargo, pueden requerir una infusión de glucosa más alta para proporcionar una ingesta de energía adecuada, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia si se suspende. ^(66)(67)(68) Si no hay compensación por la ingesta reducida de energía y lípidos, el crecimiento cerebral más lento es una preocupación si se utilizan enfoques de reducción de lípidos.

Se ha demostrado que el uso de ELI que contienen ácidos grasos omega-3 antiinflamatorios del aceite de pescado puede mejorar o revertir la colestasis en el 70% de los lactantes con IIEHA; sin embargo, la fibrosis hepática puede persistir o incluso empeorar, y existen preocupaciones sobre el desarrollo de deficiencia de ácidos grasos cuando el aceite de pescado se utiliza exclusivamente en el largo plazo ^{(69)(70)(71)(72)(73)} Además, solo se puede dar 1 g/kg por día de emulsiones de aceite de pescado, arrojando las mismas cuestiones sobre la ingesta de energía que con las ELI a base de soja.

Las ELI mixtas (soja, triglicéridos de cadena mediana [TCM], aceite de oliva y emulsión lipídica de aceite de pescado), que pueden administrarse a 3 g/kg por día, pueden revertir la colestasis y proporcionar mejor distribución de las calorías de la NP mientras se protege el hígado. ^{(74)(75)(76)(77)(78)(79)} Sin embargo, la emulsión de lípidos de aceite de pescado no está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para su uso en bebés o niños.

Para todos los recién nacidos que reciben NP, la interrupción del suministro durante algunas horas al día es una práctica común para prevenir la CANP. Todos los bebés que reciben NP requieren monitoreo para deficiencias de ácidos grasos esenciales. Asimismo, deben hacerse todos los esfuerzos para evitar infecciones recurrentes de la vía central, porque estas se asocian con IIEHA.^(80)(81)

Colestasis intrahepática familiar progresiva

La CIFP consta de varios trastornos hereditarios autosómicos recesivos causados por mutaciones en 1 de los genes involucrados en el transporte de ácidos biliares. Los pacientes con CIFP tipo 1 (ATP8B1: FIC1 [una aminofosfolípido flipasa]; enfermedad de Byler) y CIFP tipo 2 (ABCB11; deficiencia de BSEP [transportador de ácido biliar dependiente de trifosfato de adenosina]) comúnmente tienen niveles inapropiadamente bajos o normales de GGT y desarrollan colestasis temprana y prurito severo.

Los pacientes con CIFP 1 también pueden experimentar diarrea, pancreatitis y pérdida de la audición.

Los pacientes con CIFP 2 están en riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular de forma temprana.

Los pacientes con CIFP tipo 3 (ABCB4: deficiencia de MDR3 [transportador de fosfolípidos canalicular]) tienen colestasis con niveles elevados de GGT; los pacientes afectados tienen prurito menos severo que típicamente responde al ácido ursodesoxicólico (AUDC). Se han descripto al menos otras 4 causas genéticas de formas de CIFP con GGT baja y normal (TGP2, FXR, MYO5B, USP53) con causas adicionales aún por identificar. (82)(83)(84)(85)(86)

Tratamiento de la colestasis neonatal

Todos los bebés con colestasis requieren atención cuidadosa con respecto a su nutrición, crecimiento y niveles de vitaminas. La desnutrición y la falta de crecimiento ocurren con frecuencia como resultado de la alteración de la absorción de grasas, disminución del apetito, esteatorrea, aumento de la demanda metabólica, y posiblemente alteraciones del microbioma intestinal.

Específicamente, la entrega reducida de ácidos biliares al intestino delgado conduce a una disminución de la formación de micelas mixtas, lo que resulta en malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles. La mayoría de los lactantes colestásicos requieren la adición de TCM a la leche materna o uso de una fórmula comercialmente disponible que contenga TCM.

Los TCM se pueden absorber directamente del intestino delgado sin necesidad de solubilización en ácidos biliares. Esta malabsorción, combinada con el aumento de la demanda metabólica en lactantes con colestasis, puede resultar en un requisito de hasta 125% a 140% del requerimiento calórico recomendado.⁽⁸⁷⁾

Inicialmente, se prefiere la alimentación oral; sin embargo, si los bebés son incapaces de alimentarse y tolerar el volumen requerido para garantizar un aumento de peso adecuado, se puede requerir alimentación por sonda nasogástrica o en algunos casos, NP.⁽⁸⁸⁾ Dado que hay una relación directa entre el estado nutricional pre-trasplante y la sobrevida del paciente y del injerto de trasplante hepático, para los pacientes con dirección al trasplante de hígado, se debe hacer todo lo posible para lograr una nutrición óptima.^(89)(90)

Los niveles séricos de vitaminas liposolubles (retinol [vitamina A] y proteína de unión a retinol, 25-hidroxivitamina D, alfa tocoferol [vitamina E] y lípidos totales, e INR) deben ser supervisados con frecuencia en todos los lactantes colestásicos para evitar sangrados que comprometan la vida (deficiencia de vitamina K), fracturas óseas y raquitismo (deficiencia de vitamina D), defectos corneales/retinianos y ceguera (deficiencia de vitamina A), y alteraciones neurológicas y musculares (deficiencia de vitamina E).

Deben administrarse suplementos vitamínicos liposolubles básicos a todos los lactantes con colestasis (excepto aquellos que reciben cantidades adecuadas a través de soluciones de NP) y cuando los niveles de vitamina son bajos, los suplementos de vitaminas liposolubles deben ser incrementados con monitoreo frecuente para asegurar la corrección de cualquier carencia. (91) Muchos bebés requerirán suplementación de vitaminas D, A, E o K, junto con la formulación multivitamínica preferida.

Además de optimizar el crecimiento y la nutrición, es esencial que los bebés con colestasis reciban todas las inmunizaciones apropiadas para su edad. En bebés que probablemente necesiten un trasplante de hígado en el primer año de vida (por ejemplo, PEH no exitosa para AB), puede acelerarse la administración de vacunas a virus vivos (varicela, sarampión, paperas y rubéola)  y darlas a los 6 meses en lugar de al año de edad. Esto es crítico, ya que los pacientes no deben recibir vacunas vivas en el período posterior al trasplante cuando requieren grandes cantidades de medicamentos inmunosupresores.

La sub-inmunización de los candidatos a trasplante sigue siendo un importante problema; en un estudio reciente, menos del 20% de los pacientes pediátricos receptores de trasplantes en los Estados Unidos estaban al día con las vacunas indicadas para la edad al momento del trasplante.⁽⁹²⁾

De los lactantes de 6 a 11 meses de edad al momento del trasplante, solo el 25% había recibido la vacuna triple viral, y solo el 15% había recibido la vacuna contra varicela zóster.⁽⁹²⁾ En consecuencia, las infecciones prevenibles con vacunas continúan siendo una fuente de morbilidad y mortalidad después del trasplante; 1 de cada 6 receptores de trasplante de hígado pediátricos son hospitalizados con una infección prevenible con vacuna en los primeros 5 años después del trasplante.^(93)(94)

Para promover el flujo de bilis, proporcionar protección hepática y ayudar a mejorar la gravedad del prurito inducido por colestasis, el AUDC se puede administrar a 10 mg/kg por dosis dos veces al día. Si el lactante sigue teniendo prurito a pesar del AUDC, puede intentarse un ensayo con rifampicina (20 mg/kg por día), naltrexona (1–2 mg/kg por día), colestiramina (2–5 mg/kg) o sertralina (1-4 mg/kg por día).

Es importante administrar colestiramina 1 hora antes o 2 horas después de cualquier fármaco para evitar interferencias con la absorción del medicamento.

Para bebés con CIFP 1, CIFP 2 o SALG que no han desarrollado cirrosis o hipertensión portal, puede intentarse una derivación quirúrgica biliar parcial para interrumpir la circulación enterohepática y ayudar a mejorar el prurito y la colestasis.^(95)(96)

Los avances en la comprensión de la formación y secreción de bilis, señalización de ácidos biliares y patogenia de muchos trastornos colestásicos han despertado un gran interés en el desarrollo de nuevas terapias. Futuras terapias  potenciales incluyen nor-AUDC,^(97)(98) agonistas FXR, ^{(99)(100)(101)} inhibidores del transportador apical de sodio-ácido biliar, ^{(102)(103)(104)(105)(106)} y pequeños chaperones químicos de moléculas. ^{(107)(108)(109)(110)(111)}

Las terapias genéticas y las estrategias de interferencia de ARN están siendo exploradas para las colestasis con etiologías monogénicas. Para bebés con AB y otras enfermedades fibroinflamatorias, medicamentos antifibróticos y antiinflamatorios pueden ser de beneficio teórico; desafortunadamente, no se demostró ningún beneficio en ensayos iniciales con dosis altas de corticosteroides o inmunoglobulina intravenosa en lactantes con AB.^{(112)(113)(114)}

Screening y prevención

A pesar de la clara importancia del diagnóstico precoz y la PEH antes de los 30 a 45 días de vida para bebés con AB, la mediana de edad para PEH en los Estados Unidos sigue siendo de más de 60 días, momento en el cual el niño puede tener cirrosis irreversible.^(12)(115) Están en desarrollo herramientas de detección para ayudar a identificar a los bebés con AB más precozmente y han sido implementadas en algunos países.

En Taiwán, Japón y Suiza, se ha implementado un sistema nacional de detección del color de las heces en el cual los padres reciben una tarjeta de color de las heces del bebé al nacer. Se les indica que notifiquen a los profesionales si el bebé comienza con heces acólicas y que traigan la tarjeta de color de las heces al control de niño sano al 1 mes para revisar con el médico.

En Taiwán, este programa ha reducido significativamente la edad promedio de diagnóstico y el momento de la PEH. Además, ha mejorado la tasa libre de ictericia a los 3 meses post-PEH y la tasa de sobrevida global a 5 años.⁽¹¹⁾ Un análisis de costo-efectividad de la implementación de dicho programa en los Estados Unidos sugirió que resultaría en menores costos y mejores resultados.⁽¹¹⁶⁾ Sin embargo, la implementación se ve obstaculizada por la falta de un control de niño sano estándar al 1 mes de vida en los Estados Unidos.

Una aplicación de salud móvil (ej., PoopMD y PopoApp), utilizando una cámara de teléfono inteligente y software de reconocimiento de color para identificar las heces acólicas, podría ofrecer una manera de detectar alteraciones en las heces del bebé sin necesidad de un control de niño sano al cabo de 1 mes. ^{(117)(118)(119)}

Otro posible programa de detección podría hacer uso de biomarcadores para identificar a los lactantes con AB a una edad temprana. Los estudios de Harpavat y col. demostraron que los niveles de bilirrubina en bebés con AB están elevados dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento, lo que sugiere que los niños con AB podrían identificarse si todos los neonatos se sometieran a una medición directa de bilirrubina antes del alta hospitalaria. ^(3)(4)(5)(6) Además, se pueden identificar otras enfermedades hepáticas colestásicas dentro de los primeros días después del nacimiento.

Dado que la Academia Americana de Pediatría recomienda obtener un nivel total de bilirrubina sérica en todos los recién nacidos antes del alta hospitalaria, informar los resultados de los niveles de bilirrubina directa parece factible sin agregar un costo significativo. Sin embargo, el advenimiento de la medición transcutánea de bilirrubina para la detección en recién nacidos complica este abordaje porque esta técnica no permite diferenciar entre bilirrubina directa e indirecta.

Otro enfoque para la identificación de AB entre lactantes con colestasis es la medición de la MMP7 sérica, que en estudios iniciales parece tener una sensibilidad del 95 % al 99 % y una especificidad del 93% al 95% para identificar bebés con AB. ^(44)(46) Se necesitan más estudios para establecer niveles de corte claros, para comprender qué tan temprano en la vida se puede utilizar la MMP7 como una herramienta para identificar AB y para garantizar un rápido tiempo de respuesta de las pruebas, para que no haya demoras en establecer el diagnóstico e iniciar la PEH. ⁽⁴⁷⁾

Conclusiones

Durante las últimas 2 décadas, mucho se ha dilucidado sobre los mecanismos moleculares y los defectos genéticos que resultan en la colestasis neonatal, así como la fisiopatología de la CANP. Sin embargo, la etiología de la AB sigue siendo enigmática.

En los bebés prematuros con colestasis, puede ser un desafío descifrar la etiología precisa de la misma, que probablemente sea multifactorial, y por lo general se resuelve adelantando las alimentaciones a menos que haya disfunción o inflamación intestinal significativa. Asimismo, la identificación tardía de la AB continúa siendo un desafío en muchos países y sigue siendo la principal indicación para el trasplante de hígado en pediatría.

Hay una necesidad urgente de programas de detección nacionales para identificar a los bebés con colestasis, particularmente aquellos con AB.

En la próxima década, se espera la identificación de nuevas terapias para lactantes con colestasis y el uso potencial de medicina de precisión para optimizar el tratamiento de cada niño.

Tabla 1. Causas tratables de colestasis neonatal

Adaptado de Feldman AG, Sokol RJ. Neonatal cholestasis: emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):346–360. ⁽¹⁵⁾

Tabla 2. Causas de colestasis neonatal

* Genes causales entre paréntesis

Adaptado de Feldman AG, Sokol RJ. Neonatal cholestasis: emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):346–360. ⁽¹⁵⁾

Tabla 3. Hallazgos de “bandera roja” para la colestasis neonatal

GALD = enfermedad hepática aloinmune gestacional, LCHAD = 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, PFIC = colestasis intrahepática familiar progresiva.

Adaptado de Feldman AG, Sokol RJ, Neonatal cholestasis: emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):346–360. ⁽¹⁵⁾

Comentario

La ictericia es un hallazgo común en las primeras 2 semanas de vida, y en general obedece a causas transitorias de aumento de la bilirrubina indirecta. Sin embargo, la ictericia también se puede asociar con  hiperbilirrubinemia conjugada y puede ser el primer signo de disfunción hepatobiliar y metabólica.

En lactantes con ictericia más allá de ese período, así como en aquellos con hepatomegalia, heces pálidas o diarrea, se debe obtener la concentración de bilirrubina sérica y fraccionada y considerar el diagnóstico de colestasis. Esta nunca es fisiológica y siempre debe evaluarse inmediatamente para determinar la etiología específica.

Desafortunadamente, a pesar de la importancia crítica de reconocer la ictericia colestásica lo antes posible, el retraso en el diagnóstico sigue siendo un problema.

Estudios recientes sugieren que la colestasis y la atresia biliar pueden identificarse dentro de las primeras 72 horas de vida, lo que indicaría una oportunidad potencial para identificar a los bebés afectados mediante la obtención del nivel de bilirrubina directa en todos los neonatos antes del alta hospitalaria.