Oxígenoterapia de alto flujo en Bronquiolitis moderada a severa : un estudio controlado aleatorizado

Louise Kooiman

Kooiman L, et al.                             Arch Dis Child 2023;108:455–460 

Qué se sabe ya sobre este tópico

El flujo alto (HF) se aplica cada vez más en la bronquiolitis, a pesar de que estudios anteriores mostraron una falta de efecto sobre la duración del oxígeno suplementario, la hospitalización o los ingresos en cuidados intensivos en pacientes con afectación leve a moderada. Se supone que el HF es beneficioso como tratamiento de rescate en la bronquiolitis severa.

Qué aporta este estudio
 

En bronquiolitis de moderada a severa, el HF no es superior al bajo flujo (LF) en la mejora de los signos vitales, comfort ,  duración de la suplementación con oxígeno o la alimentación, la hospitalización o los ingresos en cuidados intensivos.

Cómo este estudio puede afectar la investigación , la,práctica o la política

Dado que no existe un beneficio clínico medible en el uso de HF en lactantes con bronquiolitis y los costos de HF son más altos, HF no debe usarse preferentemente sobre LF en este grupo de pacientes.

Introducción

La bronquiolitis es una enfermedad viral común de las vías respiratorias en niños pequeños, caracterizada por la obstrucción de las vías respiratorias, lo que causa muchos ingresos hospitalarios para el tratamiento de sop{orte de la disnea y los problemas de alimentación.¹ Dado que ninguna intervención farmacológica ha demostrado su eficacia, el tratamiento es de soporte y consiste en suplementación de oxígeno yadministración de líquidos.² Tradicionalmente, el oxígeno se administra como gas seco a través de cánulas nasales de bajo flujo (LF). En la última década, se introdujo la cánula nasal de alto flujo (HFNC), que administra oxígeno calentado y humidificado y facilita flujos más altos. El alto flujo (HF) se está utilizando ampliamente, a pesar de la falta de evidencia sólida sobre su eficacia. ^3-6

Se han publicado varias revisiones sistemáticas7–10, que basan sus conclusiones en dos estudios aleatorizados que comparan HF con LF en lactantes con bronquiolitis en entornos que no son de cuidados intensivos.^{11 12} En ambos estudios, HF no afectó la duración de la estadía hospitalaria, la duración del oxígeno suplementario o el ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP).

Aun así, muchos autores concluyen que HF puede reducir el fracaso del tratamiento y puede utilizarse como terapia de rescate. Sin embargo, en ambos ensayos, hubo entrecruzamiento de LF a HF en pacientes con fracaso del tratamiento en el grupo de LF, lo que indica que estos estudios en realidad evaluaron HF temprana versus HF de rescate.^13,14 También se ha sugerido que una gran cantidad de pacientes en los grupos HF pueden no haber requerido su uso, lo que implica que el uso de HF aumenta los costos sin un beneficio claro.¹⁵  Recientemente, un tercer ensayo aleatorizado que no permitió el cruce no mostró ningún beneficio clínico en HF sobre LF en lactantes pequeños con bronquiolitis moderada.¹⁶
En el presente estudio , nuestro objetivo es comparar HF con LF en niños con bronquiolitis de moderada a severa con parámetros vitales en gran medida comparables con los criterios de fracaso del tratamiento en ensayos anteriores, en el entorno de salas de pediatría general sin una UCIP interna, midiendo el efecto sobre los signos vitales, la comodidad, la oxigenoterapia, la alimentación suplementaria, la duración de la hospitalización y la necesidad de ventilación invasiva o ingreso en la UCIP.

Tabla 1 VWS para la evaluación de los signos vitales y la gravedad de la disnea

Pacientes y Métodos

Diseño del estudio

Cinco departamentos de pediatría general de los Países Bajos (Holanda) participaron en este ensayo controlado aleatorio durante cuatro temporadas de invierno consecutivas (diciembre de 2016 a marzo de 2020). Ninguno de los hospitales disponía de una UCIP local, con distancias a la UCIP más cercana que oscilaban entre 5 a 105 km. Criterio de inclusión niños menores de 24 meses de edad hospitalizados con bronquiolitis de moderada a severa. La bronquiolitis se definió como síntomas de enfermedad de las vías respiratorias altas y signos de enfermedad de vías aéreas bajas (tos, taquipnea o disnea) y signos de obstrucción de las vías respiratorias durante la auscultación (sibilancias o espiración prolongada, crépitos o ronquidos). La gravedad de la bronquiolitis se definió como moderada a grave en caso de saturación de oxígeno por debajo del 92 % y un Score Warning Vital (VWS)  indicando  distrés respiratorio o circulatorio significativo. Los criterios de exclusión fueron enfermedad pulmonar crónica que requería oxígeno domiciliario, cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, enfermedad sindrómica, anomalías pulmonares congénitas, ingreso temprano en la UCIP o deformidades faciales.
Después de obtener el consentimiento informado por escrito de los padres o cuidadores, los pacientes elegibles se aleatorizaron tan pronto como la saturación de oxígeno cayó por debajo del 92% sin suplemento de oxígeno y los signos vitales se vieron significativamente afectados, representados por un VWS compuesto que indica dificultad respiratoria o circulatoria significativa ( ≥ 6 ). El VWS se adaptó a partir de un Pediatric Early Warning Score (PEWS), que incluye la frecuencia y el esfuerzo respiratorios, la suplementación y la saturación de oxígeno, la frecuencia cardíaca y el llenado capilar (tabla 1).^17,18  El score puede variar de 0 a 24: scores ≥ 6 indican un control horario de todos los signos vitales y VWS  ≥ 8 indica una advertencia inmediata al médico tratante. Una enfermera evaluó  el VWS, Comfort Score (cara, piernas, actividad, llanto, consolabilidad (FLACC); consulte el archivo complementario online 1), frecuencia respiratoria, retracciones, frecuencia cardíaca, estado de conciencia , saturación de oxígeno, FiO2 y temperatura cada hora en las primeras 3 horas después de la aleatorización y al menos 3 horas después durante las primeras 24 horas.¹⁹

Randomización

Se realizó una aleatorización por bloques por computador con un tamaño de bloque de 4 en una proporción de 1:1, utilizando la herramienta de software segura Research-Manager. Los médicos tratantes desconocían el tamaño del bloque y solicitaron el consentimiento informado para garantizar el ocultamiento de la asignación. La aleatorización se estratificó por centro participante y prematuridad (< 35 + 0 semanas).

Intervención del estudio

Los pacientes aleatorizados a HF recibieron 2 l / kg para los primeros 10 kg de peso corporal y 0,5 l / kg adicionales por cada kg de peso corporal sobre 10 kg de Optiflow Junior (Fisher&Paykel) o Airvo2 (Fisher&Paykel). Todos los pacientes iniciaron HF con FiO2 de 1,0. Aconsejamos al personal que intentara reducir la FiO2 a 0,4–0,6 dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la HF mientras mantenía una saturación de oxígeno > 94 % (protocolo de weaning ; consulte el archivo complementario 2 online). Si no era posible la reducción de la FiO2, los pacientes se identificaban como no respondedores y se consideraba traslado a una UCIP.

LF se administró con flujo máximo de 3 L/min. Debido a las diferencias visibles en las cánulas nasales y los dispositivos, los cuidadores, las enfermeras y los médicos no estaban cegados a la intervención. Recomendamos enfáticamente que no se cruce a HF si la terapia falla en pacientes aleatorizados para LF.

Otros tratamientos

Por razones de comfort y para disminuir la dificultad respiratoria debido a la fiebre, todos los niños con fiebre > 38,0° recibieron terapia antipirética (paracetamol n 20 mg/kg tres veces al día). Dado que ninguna intervención eficaz ha demostrado su eficacia en la bronquiolitis, se aconsejó a los médicos abstenerse de otras intervenciones además de la administración de suplementos de oxígeno, la administración de líquidos y los antipiréticos. Si se utilizó otra terapia, se documentó por cada paciente.

Figura 1.-  Diagrama de flujo de participantes. AT, como se trató, HFNC, cánula nasal de alto flujo; ITT: intención de tratar; LFNC, cánula nasal de bajo flujo; LFNP, prong nasal de bajo flujo

Medidas de resultado

El outcome primario fue una disminución en la severidad de los signos vitales y la disnea representada por el VWS (tabla 1).^{17, 18} Una disminución en VWS de 2  puntos en las primeras 24 horas se consideró clínicamente relevante, según la experiencia clínica del equipo de investigación, todos usando el VWS a diario. Las medidas de outcome secundarias fueron comfort, medido por FLACC (ver el archivo complementario 1 online), la duración de la administración de suplementos de oxígeno, la alimentación por sonda nasogástrica, la derivación a la UCIP para ventilación mecánica y la duración de la hospitalización. Cuando un niño necesita ingreso en la UCIP, el niño es transportado por el intensivista pediátrico de la UCIP más cercano a uno de los ocho hospitales universitarios de los Países Bajos.

Tamaño de la muestra
 

Para ser capaz de encontrar una diferencia clínicamente relevante en el efecto de 20% de los pacientes mostrando una disminución en VWS  ≥ 2 puntos (números necesarios para tratar 5), con un poder del 80% (1-beta) y una significación bilateral nivel del 5% (alfa 0,05), el tamaño de la muestra fue de 118.

Análisis estadístico

Se realizaron análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat) así como tambien análisis según tratamiento. Para datos continuos con distribución normal, se utilizó una prueba t independiente, y para datos no normales distribuidos, se utilizó una prueba U de Mann-Whitney. Para los datos con asimetría a la derecha, se realizó una transformación logarítmica y las diferencias se presentaron como razón media geométrica. Las proporciones de los datos categóricos se compararon con la prueba de χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los datos se analizaron con SPSS V.²⁸. El ensayo se registró en clinicaltrials.gov

Resultados

Desde 1 de diciembre de 2016 hasta el 31 de marzo de 2020, se evaluó la elegibilidad de todos los pacientes con bronquiolitis durante los meses de invierno (noviembre-marzo). Durante este periodo de estudio se aleatorizaron 111 pacientes, de los cuales 107 fueron finalmente incluidos y analizados por intención de tratar (figura 1). Un niño pareció no cumplir con los criterios de inclusión después de la asignación al azar (VWS < 6) y tres padres retiraron el consentimiento después de la asignación al azar. El registro de pacientes elegibles potenciales se realizó solo en un sitio. En este sitio (Isala Zwolle), ingresaron 386 pacientes con bronquiolitis durante las cuatro temporadas de invierno, de los cuales 98 fueron elegibles para aleatorización en algún momento durante el ingreso. Finalmente, se incluyeron el 14,4% de todos los pacientes hospitalizados con bronquiolitis durante el período de estudio (ver archivo complementario 3 online). Las características basales de los pacientes incluidos se pueden encontrar en la tabla 2.

Tabla 2 Características basales de los pacientes incluidos (N=107)

Los outcomes o resultados primarios y secundarios se presentan en tabla 3, sin mostrar diferencias entre los dos regímenes de tratamiento, a excepción de la VWS a las 6 horas después de la aleatorización, que fue 0,9 puntos superior en el grupo HF ,  así como tambien una mayor proporción en el grupo HF con VWS  ≥ 8 a las 6 horas y el comfort representado por la FLACC fue un punto superior en el grupo LF a las 24. Todos los pacientes trasladados a la UCIP fueron sometidos a ventilación mecánica invasiva. Desafortunadamente, encontramos algunos datos faltantes sobre los resultados primarios y secundarios, como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3 Resultados primarios y secundarios

 Aunque desaconsejamos encarecidamente los cruces, esto ocurrió en dos pacientes: dos pacientes asignados al azar a LF recibieron HF debido al aumento de VWS de 8 y 11, respectivamente. El primer paciente fue intubado y trasladado a la UCIP pocas horas después del inicio de HF y el otro paciente fue destetado de HF a LF en medio día. Ambos pacientes fueron analizados en el grupo LF en el análisis por intención de tratar y en el grupo HF en el análisis de tratamiento. A las 24 horas, todos los pacientes recibieron LF o HF como se describe en el análisis de tratamiento.

La tabla 4 muestra intervenciones adicionales además de HF o LF. Debido a que encontramos una cantidad sustancial de valores faltantes para nuestra medida de outcome primario, calculamos los "peores escenarios": en el caso de que los 7 pacientes en el grupo HF con medidas de outcome faltantes hubieran mostrado un efecto positivo clínicamente relevante (efecto hipotético en grupo HF : 42/55, 76.4 %) y el único paciente del grupo LF al que le faltaba el outcome no habría mostrado ningún efecto (efecto hipotético en el grupo LF: 40/52, 76.9 %), la diferencia sería de −0,5 % ( IC del 95 % -16,2 % a 15,2 %).

En la situación opuesta, cuando los siete pacientes del grupo HF con valores de outcome faltantes no hubieran mostrado ningún efecto (efecto hipotético en el grupo HF: 35/55, 63.6 %) y el único paciente del grupo LF con valores faltantes hubiera tenido un efecto positivo (efecto hipotético en grupo LF: 41/52, 78.8 %), la diferencia entre los grupos habría sido de −15,2 % (IC 95 % −32.1 % a 1.7 %). Ambos escenarios no mostraron una superioridad significativa de HF sobre LF. No ocurrieron eventos adversos; no se encontró barotrauma en ambos grupos de estudio; y ningún paciente murió.

Tabla 4.-  Intervenciones adicionales

Discusión
 

En este estudio multicéntrico aleatorizado, no encontramos ningún efecto medible de HF en comparación con LF en niños menores de 2 años hospitalizados con bronquiolitis de moderada a severa. No hubo evidencia de diferencias clínicamente relevantes entre los grupos en cuanto a disnea o signos vitales a corto plazo, duración del suministro de oxígeno, ingreso hospitalario, comfort , alimentación por sonda o ingreso en la UCIP para ventilación mecánica invasiva. No observamos efectos adversos ni problemas de fugas de aire. Estos resultados están en concordancia con tres informes anteriores de ECAs que compararon HF y LF en lactantes con bronquiolitis, que no muestran efectos clínicos claros sobre el momento de weaning del oxígeno, la duración de la hospitalización o ongresos en la UCIP.^{11,12, 16} Aunque el análisis por intención de tratar mostró una diferencia estadísticamente significativa en el comfort o comodidad a expensas de LF, representada por una diferencia de un punto en la puntuación FLACC de 0 a 10 puntos, esta diferencia no se consideró clínicamente relevante.
Los autores de los ensayos anteriores argumentaron que aunque la HF no mostró ningún efecto sobre los parámetros clínicos, aún podría ser útil como tratamiento de rescate.^11,12 Dos de los tres ensayos anteriores permitieron el cruce de LF a HF en caso de falla del tratamiento en el grupo de LF.^11,12  Esta conclusión, sin embargo, fue cuestionada por otros, afirmando que al permitir los cruces, los estudios en realidad compararon HF de inicio temprano versus HF de inicio tardío en el curso de la enfermedad. ^14,20  Asumimos que los pacientes de nuestro estudio podrían haber sido clasificados en gran medida como aptos para el tratamiento de rescate en ensayos anteriores.^11,12

Un estudio de cohortes realizado en uno de nuestros sitios de estudio mostró que casi el 80 % de los niños hospitalizados con bronquiolitis recibieron oxígeno suplementario, mientras que en el presente estudio, solo un 25 % estimado de los niños tenían deterioro de los signos vitales - aparte de los problemas de oxigenación- , hasta el punto de cumplir con nuestros criterios de inclusión.²¹ Esto, en nuestra opinión, indica que nuestros resultados sugieren que los pacientes de nuestro estudio tenían una bronquiolitis más grave en comparación con los ensayos anteriores, lo que sugiere que se puede dudar de la utilidad de la HF como tratamiento de rescate.

Posiblemente, el flujo no haya sido óptimo en nuestro estudio; usamos 2 L/kg/min para los primeros 10 kg de peso corporal complementados con 0,5 L/kg/min por cada kg de peso corporal > 10 kg, en comparación con 1 L/kg/min,¹¹ 2 L/kg/min¹² y 3 L /kg/min¹⁶ en otros estudios. Aunque los estudios de fisiología recomiendan flujos más altos para establecer valores adecuados de presión espiratoria final positiva (PEEP) ,²² un ensayo reciente que comparó tasas de flujo de 2 L/kg/min con 3 Ll/kg/min no redujo el fracaso del tratamiento, a costa de más discomfort con un flujo más alto de 3 L/kg/min, lo que sugiere que las tasas de flujo de 2 L/kg/min podrían ser óptimas.²³
El outcome primario del estudio fue una disminución en la gravedad de la disnea representada por la mejora del VWS. No fue posible comparar esta medida de outcome con otros estudios, ya que los otros ensayos utilizaron la puntuación clínica de Modified Wood Clinical Asthma Score (M-WCAS) para evaluar la gravedad de la disnea. Decidimos no utilizar el M-WCAS porque una revisión sistemática que estudiaba la validez y la fiabilidad de los scores de disnea mostró una gran variación entre observadores y una validación insuficiente del M-WCAS.^24,25 Dado que el VWS incluye parámetros vitales objetivos principales junto con el criterio "trabajo respiratorio" , razonamos que éate sería un score más válido para usar. Usamos un PEWS adaptado al lado de la cama, ya que este score ya estaba en uso en dos de los cinco sitios participantes y tiene una confiabilidad y facilidad de uso entre evaluadores aceptables.^{18 ,26 ,27}

Deliberadamente no utilizamos el fracaso del tratamiento como outcome , como se usó en ensayos anteriores, ya que la evaluación del fracaso del tratamiento se ve obstaculizada por el juicio subjetivo : la variación interindividual entre los médicos al elegir el momento adecuado para intensificar o escalar el tratamiento, especialmente la intubación y la ventilación mecánica, es bien conocida.

Dado que en los estudios de HF el cegamiento del tratamiento no es fácilmente factible, se deseaba evitar este posible sesgo. Aunque nuestro estudio no fue diseñado para los ingresos en la UCIP como outcome primario, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en los ingresos en la UCIP entre los dos grupos.
Reconocemos las siguientes limitaciones de nuestro estudio : nuestro objetivo era enrolar a 118 pacientes; desafortunadamente, a pesar de extender nuestro período de estudio a cuatro temporadas de invierno, solo pudimos inscribir a 107 pacientes. Debido a la falta de recursos financieros, no pudimos extender más nuestro período de inclusión.

Una segunda limitación es que, aunque desaconsejamos encarecidamente los cruces, esto ocurrió en dos pacientes. Sin embargo, creemos que estos dos cruces no habrán afectado significativamente nuestros resultados, lo cual fue confirmado por resultados similares del análisis de tratamiento, donde estos dos pacientes fueron analizados en el grupo de HF.

La tercera limitación fueron los valores faltantes en las medidas de outcome. Para la recolección de datos, a menudo durante la noche, tuvimos que depender del personal de enfermería ocupado, que a veces no lograba completar los formularios de informes de casos por completo. Descubrimos que los datos faltantes eran iguales en ambos grupos de estudio, lo que hace que el sesgo sea menos obvio.

Conclusión

No encontramos ningún beneficio clínico relevante medible en el uso de HF en comparación con LF en niños hipóxicos con bronquiolitis de moderada a grave. Aunque no encontramos efectos adversos, el costo de la HF es mucho más alto en comparación con la LF, lo que implica que los pediatras deben evitar el uso rutinario de la HF en niños con bronquiolitis.

Referencias