Presumed adrenal insufficiency in neonates treated with corticosteroids for the prevention of bronchopulmonary dysplasia

Justin B. Josephsen               Revista de Perinatología (2022) 42:65–71

INTRODUCCIÓN

La displasia broncopulmonar (DBP), definida como requerimiento de oxígeno a las 36 semanas de edad posmenstrual, se asocia con una alta morbilidad y mortalidad en prematuros extremos (PE) [1]. A pesar de los cambios en la práctica neonatal destinados a disminuir la inflamación, tales como presión positiva continua temprana en vías aéreas (CPAP) y terapia con surfactante, la displasia broncopulmonar continúa siendo una morbilidad grave en los PE [2]. Corticosteroides sistémicos incluyendo Dexametasona e Hidrocortisona se han utilizado para mejorar función pulmonar temprana y pueden disminuir el riesgo de DBP [3–5]. Corticosteroides administrados a los pulmones, ya sea por inhalación o budesonida intratraqueal con surfactante, también se asocian con disminución de las  tasas y severidad de DBP [6-9].
El uso de corticoides en el período neonatal no está exento de riesgo. Las complicaciones a corto plazo pueden incluir intolerancia a la glucosa, presión arterial elevada, poco aumento de peso, electrolitos anomalías y oliguria [10, 11]. En general, los cursos breves de corticosteroides son generalmente bien tolerados en recién nacidos prematuros moderados [12]. Los efectos secundarios a mediano plazo, tales como la insuficiencia suprarrenal, pueden ocurrir con el uso prolongado [13]. Riesgos a largo plazo de empeoramiento de outcomes de neurodesarrollo con la administración de corticosteroides también se han descrito, pero los datos más recientes sugieren que la la dosis acumulada, el momento y la potencia pueden afectar el outcome  [5, 14]. Dado que tanto la DBP como los corticosteroides posnatales de uso prolongado se asocian con malos resultados neurológicos, la exposición de prematuros con alto riesgo de DBP a cursos o iclos más cortos podrían disminuir la inflamación y cambiar el equilibrio hacia mejores outcomes [15-17].
Los prematuros extremos pueden tener un eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) inmaduro . Las tasas y gatillantes de insuficiencia suprarrenal no están claramente identificados [18,19]. Esto es en parte porque la insuficiencia suprarrenal es difícil de cuantificar, ya que los marcadores como los niveles de cortisol no parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad en la población de prematuros extremos y muchos bebés son tratados por presunta insuficiencia suprarrenal (PAI) en base a síntomas clínicos [20].

El aumento del uso de corticosteroides para la reducción de la DBP podría conducir a una mayor incidencia de PAI en los prematuros extremos [11]. Además, poco es conocido sobre los efectos sistémicos de la budesonida intratraqueal. Aunque la absorción sistémica de la budesonida parece ser sólo ~4% con una vida media de 4,1 h [21], la combinación de esta terapia con otros corticosteroides postnatales sistémicos no ha sido explorado Este estudio evaluó los efectos de la dexametasona, administrada entre los 7 y los 21 días de vida, sobre la incidencia de PAI en una población de prematuros extremos. Planteamos la hipótesis que los prematuros extremos que reciben dexametasona tendrían tasas más altas de PAI en comparación con los recién nacidos que no recibieron dexametasona. Utilizando una cohorte única de recién nacidos expuestos a budesonida intratraqueal con surfactante [6], también evaluamos los efectos combinados de budesonida y dexametasona en PAI.

Materiales y Métodos

Este es un estudio de cohorte retrospectivo de neonatos admitidos en 2 UCINs afiliadas a Hospital : SSM Health Cardinal Glennon Children's Hospital (Nivel IV) y SSM Health St. Mary's Hospital (Nivel III) entre 1 de junio de 2012 y 30 de junio de 2019.   El mismo grupo de neonatólogos rota  entre las dos unidades, y se utilizan los mismos protocolos. Los pacientes incluídos eran prematuros de 23 ^0/7 a 27 ^6/7 semanas de gestación cuyos pesos al nacer oscilaron entre 400 y 1249 g. Los bebés fueron excluidos de la cohorte si habían recibido hidrocortisona en la primera semana (Figura 1). Los eliminamos porque es probable que los prematuros extremos tengan algún grado de PAI en la línea de base, y no seríamos capaces de determinar adecuadamente   el efecto de un ciclo único de dexametasona en la AI subsiguiente.

También se excluyeron los que reciben el primer curso de dexametasona después 21 días, aquellos con factores estresantes clínicos externos obvios (ej; cirugía o sepsis), o aquellos que recibieron dexametasona por segunda vez dentro de 45 días. Ciertos bebés que fallecieron fueron excluidos (descritos en la Figura 1) porque los datos sobre la insuficiencia suprarrenal potencial no estarían disponibles.

Es posible que se hayan aplicado múltiples exclusiones a un solo bebé. Por ejemplo, un bebé que tuvo cirugía, sepsis y murió dentro de los 7 días, solo sería representado una vez. Todos los lactantes que cumplieron los criterios de inclusión ( CohorteTotal)  fueron evaluados por el uso de dexametasona. Para examinar a los recién nacidos en mayor riesgo de enfermedad pulmonar de la prematuridad, un subgrupo de niños intubados después del nacimiento fué identificado (Cohorte intubada) Figura 1). Los datos fueron extraídos de la historia clínica electrónica (Epic ® Sistemas Corporation) y confirmado a través de la revisión de los datos.

NICU postnatal corticosteroid guidelines

During the 7-year study period, dexamethasone administration was
recommended between 7 and 21 days after birth for EPT infants with ≥
65% risk of moderate/severe BPD or death based on the National
Institute of Child Health and Human Development (NICHD) BPD
Outcome Estimator which uses an upper limit of <1250 g birthweight
[17]. These infants were given a 9-day taper of lower dose dexamethasone
(cumulative dose of 1.1 mg/kg–1.8 mg/kg) using unit-based clinical
practice guidelines. In August 2016, both NICUs began giving
intratracheal budesonide 0.25 mg/kg (Pulmicort Respules® 0.5 mg/2ml,
AstraZeneca Pharmaceuticals) combined with beractant 4 ml/kg (Survanta
®, 100 mg/kg, AbbVie) to all infants <1250 g who were intubated in
the first day of life [6]. Infants who remained intubated 6–8 h after the
first surfactant/budesonide dose received one repeat surfactant/
budesonide dose.

Insuficiencia suprarenal presunta

Cuando había deterioro clínico, tal como aumento de la apnea/bradicardia, hipotensión, o taquicardia inexplicable, nuestra práctica es obtener creatininemia, electrolitos y hacer una evaluación cuidadosa de otros signos como oliguria. La insuficiencia suprarrenal presunta se definió como recibir dosis de estrés de  hidrocortisona (1 mg/kg por 3 o más dosis en 24 h) en el escenario de deterioro clínico del recién nacido, y al menos un otro factor asociado con disfunción suprarrenal (p. ej., hiponatremia, oliguria, hiperpotasemia, hipotensión, etc.). Evaluamos la respuesta clínica y de laboratorio a la administración de hidrocortisona dosis de estrés, ya que no existe un definición publicada de insuficiencia / supresión suprarrenal en esta población. Los niveles séricos de sodio y potasio se identificaron 48 h antes y 48 horas después de la primera dosis de hidrocortisona de estrés para establecer valores mínimos y máximos alrededor del momento del inicio de la hidrocortisona.

Hyponatremia was defined as a level ≤135 mmol/L and hyperkalemia as a potassium level ≥5.5 mmol/L. Although capillary potassium samples from a heel may have some degree of hemolysis, we chose a conservative definition of hyperkalemia. Available creatinine levels were recorded from 7 days prior to the first dose and 2 days after the initial dose to establish a baseline and maximum values. Acute kidney injury (AKI) was defined using NICHD criteria of increases in serum creatinine [22]. To assess blood pressure changes, the 3 recorded mean arterial blood pressures (MAP) just prior to hydrocortisone were averaged, and the 3 MAPs 24 h after the first hydrocortisone dose were averaged. Hypotension was defined using the consensus definition of MAP less than postmenstrual age in weeks [23].

La hiponatremia se definió como un nive≤l135 mmol/L e hiperpotasemia como nivel de potasio ≥5.5 milimoles/l. Aunque las muestras de potasio capilar de un talón puede tener algún grado de hemólisis, elegimos un conservador Definición de hiperpotasemia. Los niveles de creatinina disponibles se registraron a partir de 7 días antes de la primedroosis y 2 días después de la dosis inicial para establecer una valores de referencia y máximos. La lesión renal aguda (IRA) se definió mediante Criterios NICHD de aumentos en la creatinina sérica [22]. Para evaluar la sangre cambios de presión, las 3 presiones arteriales medias (MAP) registradas antes de la hidrocortisona se promediaron, y los 3 PAM 24 h después de la primero se promediaron las dosis de hidrocortisona. La hipotensión se definió mediante el definición de consenso de PAM menor que la edad posmenstrual en semanas [23].
The mean FiO2 was recorded for 24 h prior to the first dose, and the mean was then recorded for 24–48 h after receiving the dose. The risk of PAI was assessed for the first 45 days after birth to ensure that at least 14 days passed after the last dose of dexamethasone for the exposed group.  Data analysis was performed using IBM SPSS Statistics 26.0; Armonk, NY. Descriptive statistics were computed for demographic and clinical characteristics by postnatal dexamethasone status. Infants with PAI were assessed for response to hydrocortisone by comparing hyponatremia, hyperkalemia, hypotension, AKI, and FiO2 before and after hydrocortisone administration. Percentages of categorical variables were compared between dexamethasone status via Chi-square tests or Fisher’s Exact tests when there were low counts.

La FiO media 2 se registró durante las 24 horas previas ap lraimedroosis y la media luego se registró durante 24 a 48 h después de recibir la dosis. El riesgo de PAI fue evaluado para el prime4ro5 días después del nacimiento para asegurar que al menos 14 días pasó después de la última dosis de dexametasona para el grupo expuesto. El análisis de datos se realizó con IBM SPSS Statistics 26.0; Armonk, Nueva York. Se calcularon estadísticas descriptivas para datos demográficos y clínicos. características según el estado posnatal de dexametasona. Los bebés con PAI fueron evaluaron la respuesta a la hidrocortisona comparando hiponatremia, hiperpotasemia, hipotensión, AKI y FiO 2 antes y despues de hidrocortisona administración. Se compararon los porcentajes de las variables categóricas entre el estado de dexametasona a través de pruebas de chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher cuando hubo conteos bajos.

Means and standard deviations (SD) were compared via independent samples t-test, and medians and interquartile ranges (IQR) were compared via Mann-Whitney U tests based on the distribution of the data. Paired t-tests were used to compare continuous clinical and laboratory data pre-and post- hydrocortisone use for those with PAI. A Spearman’s Rho (rs) was utilized to examine the relationship between gestational age and days until hydrocortisone treatment. Logistic regression analysis was utilized to examine the odds of experiencing PAI in  intubated neonates who received surfactant. Unadjusted odds ratios (OR) were calculated for dexamethasone and budesonide use, gestational age, birth weight, small for gestational age (SGA) status, race, sex, antenatal
steroids, and delivery method. SGA was defined as birthweight ≤ 10th percentile on the Fenton growth chart [24]. Adjusted ORs were then computed from a multivariate logistic regression adjusting for the same variables in the unadjusted model. Two-sided p-values ≤ 0.05 were considered statistically significant. A power analysis was performed finding a minimal sample size of at least 200 to detect a 10% difference in PAI between the cohorts.

Las medias y las desviaciones estándar (SD) fueron comparado a través de la prueba t de muestras independientes, y medianas e intercuartil rangos (IQR) se compararon a través de pruebas U de Mann-Whitney basadas en el distribución de los datos. Se usaron pruebas t pareadas para comparar continuos datos clínicos y de laboratorio antes y después del uso de hidrocortisona para aquellos con PAI. Rho de un lancero (r s) se utilizó para examinar la relación entre la edad gestacional y los días hasta el tratamiento con hidrocortisona. Logístico Se utilizó un análisis de regresión para examinar las probabilidades de experimentar PAI en neonatos intubados que recibieron surfactante. Razones de probabilidades no ajustadas (OR) se calcularon para uso de dexametasona y budesonida, edad gestacional, peso al nacer, pequeño para la edad gestacional (SGA), raza, sexo, prenatal esteroides y método de administración. SGA se definió como el peso al nacer ≤ 10 Pautas de corticosteroides posnatales de la UCIN

Durante el período de estudio de 7 años, la administración de dexametasona fue recomendado entre 7 y 21 días después del nacimiento para bebés con EPT con ≥ 65% de riesgo de BPD moderado/grave o muerte según el National Instituto de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) BPD

Estimador de resultados que utiliza un límite superior de <1250 g de peso al nacer [17]. A estos bebés se les administró una reducción gradual de 9 días de una dosis más baja dexametasona (dosis acumulada de 1,1 mg/kg a 1,8 mg/kg) usando clínica basada en unidades pautas de práctica. En agosto de 2016, ambas UCIN comenzaron a dar budesonida intratraqueal 0,25 mg/kg (Pulmicort Respules  0,5 mg/2ml, straZeneca Pharmaceuticals) combinado con beractant 4 ml/kg (Survanta ®, 100 mg/kg, AbbVie) a todos los lactantes <1250 g que fueron intubados en el primedroía de la vida [6]. Lactantes que permanecieron intubados 6-8 h después de la primerodosis de surfactante/budesonida recibió una dosis repetida de surfactante/ dosis de budesonida.

Resultados