Calcio y Fosfato en Neonatos

Febrero 2022

 

 

 

Epidemiología, patogenia, opciones terapéuticas y resultados "Información actual sobre los trastornos del calcio y el fosfato en el recién nacido".

 

Tashunka Taylor-Miller and Jeremy Allgrove*

 

Department of Endocrinology and Metabolic Medicine, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, London, United Kingdom
 

Frontiers in Pediatrics.              Febrero 2021


La fisiología y regulación de los minerales óseos en el feto y el recién nacido es significativamente diferente de la de niños y adultos. Los minerales óseos calcio, fosfato y magnesio se mantienen en concentraciones más altas en el útero para lograr una acumulación o acreción ósea adecuada. Este es un componente integral del desarrollo fetal normal que facilita la transición neonatal segura a la vida posnatal. Al descifrar la causa de los trastornos minerales óseos en los recién nacidos, la lista de posibles diagnósticos diferenciales es amplia y compleja, e incluye varias afecciones extremadamente raras.
Además, descubrimientos significativos que incluyen nuevos factores de transcripción genéticos moleculares embriológicos, el papel del transporte mineral placentario activo y los factores de regulación hormonal han cambiado la comprensión de la homeostasis del calcio y el fosfato en el feto y el recién nacido.

Este artículo guiará a los médicos a través de una revisión actualizada de la fisiología del calcio y el fosfato, y luego revisará las condiciones específicas pertinentes para un cuidado neonatal exitoso. Además, con el avance de las pruebas genéticas moleculares cada vez más rápidas, la genómica seguirá desempeñando un papel más importante en esta área de diagnóstico y pronóstico fetal.

 

Keywords : calcium, phosphate, magnesium, vitamin D, PTH, genetics, fibroblast growth factor 23


Mensajes para la casa

  1. El metabolismo mineral fetal y neonatal difiere significativamente del que se produce en etapas posteriores de la vida.

  2. La regulación de la actividad del cotransportador de sodio/fosfato en los túbulos renales es el principal mecanismo por el cual se mantiene la homeostasis del fosfato. Las principales hormonas fosfatúricas que regulan el manejo renal del fosfato son la PTH y el FGF23.

  3. Los avances en genética han identificado nuevas mutaciones genéticas en las que se han aclarado las causas de varias afecciones que antes se consideraban "idiopáticas".

  4. Una comprensión profunda del tema es fundamental para el correcto diagnóstico y tratamiento de los trastornos del calcio y el fosfato en el recién nacido.

Introducción
 

En los últimos 35 años ha habido avances significativos en la comprensión de los mecanismos homeostáticos minerales materno-fetales. El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) se describió por primera vez en 1985 como un nuevo compuesto con bioactividad similar a la hormona paratiroidea (PTH) que explicaba la discrepancia entre los niveles de PTH en el cordón umbilical humano y en la madre (1). Este descubrimiento proporcionó una nueva perspectiva de por qué los niveles de PTH fetal eran tan bajos y, sin embargo, los niveles de calcio fetal se mantuvieron por encima de las concentraciones de calcio maternas e independientemente de ellas. Otro hallazgo novedoso importante se realizó en 2000, cuando se descubrió que la hormona derivada del hueso Factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF23) causaba raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR), que proporcionó el mecanismo subyacente para el "factor fosfatúrico" previamente desconocido que causa hipofosfatemia ( 2, 3).
Los descubrimientos genómicos han seguido brindando nuevos conocimientos sobre los mecanismos que facilitan el transporte mineral óseo transplacentario y revelan la causa de afecciones que antes se consideraban idiopáticas. Dado que el feto acumula el 80 % de su contenido mineral óseo en el tercer trimestre de gestación (4), este momento es fundamental para lograr una mineralización esquelética normal a las 40 semanas de gestación y respaldar una transición exitosa a la vida posnatal.

El transporte pasivo y activo de minerales óseos se produce a través de la placenta para lograr una mayor concentración fetal de calcio, fosfato y magnesio en comparación con los niveles maternos. Una vez que nace el bebé, la pérdida del aporte placentario de minerales causa una caída repentina de las concentraciones séricas de estos minerales óseos, lo cual gatilla un aumento de los factores reguladores tales como la PTH, la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D, el calcitriol  y FGF23 para mantener la homeostasis posnatal.

Este artículo primero examinará la comprensión actual de los mecanismos de homeostasis mineral de feto a neonato y luego revisará las condiciones específicas pertinentes para un cuidado neonatal exitoso. También se discutirá brevemente la homeostasis del magnesio y la vitamina D.


Homeostasis fetal de calcio


Las concentraciones de calcio en sangre fetal se mantienen ~ 0,3–0,5 mmol/L más altas que en la circulación materna, y la placenta transporta 100–150 mg/kg/día de calcio durante el tercer trimestre (4–6). Para lograr esto, el transporte transplacentario maternofetal activo se ve facilitado por el canal selectivo de calcio transmembrana TRPV6, la calbindina D9k y la calcio-ATPasa de la membrana plasmática. Una vez que el calcio ha llegado al feto, las concentraciones están estrictamente reguladas por el receptor detector de calcio (CaSR) que se expresa principalmente en las glándulas paratiroides y riñones fetales. El CaSR activa las cascadas de señalización dependientes de magnesio acopladas a la proteína G aguas abajo para controlar la secreción de PTH y el manejo del calcio renal. Las mutaciones en CASR dan como resultado fenotipos distintos que causan hiper o hipocalcemia.
La PTH es fundamental para lograr una mineralización ósea normal y mantener la homeostasis del calcio fetal mediante la regulación de la expresión de genes calciotrópicos y otros transportadores de solutos dentro de la placenta (7). Hacia la décima semana de gestación, la PTH se sintetiza a partir de las glándulas paratiroides fetales, pero las concentraciones circulantes se mantienen bajas durante la vida fetal debido a la hipercalcemia relativa dictada por el CaSR. Las glándulas paratiroides fetales se diferencian de las células endodérmicas en las bolsas faríngeas tercera y cuarta, y las mutaciones en cualquiera de los genes o factores de transcripción involucrados dan como resultado varias condiciones genéticas de hipoparatiroidismo (8, 9). Tanto la PTH como la PTHrP, que actúan sobre el receptor de la PTH1 para aumentar la reabsorción de calcio de los huesos y los riñones y la expresión de la enzima 1a-hidroxilasa, desempeñan un rol fundamental en la formación de hueso endocondral y estimulación del transporte de calcio placentario (4, 10, 11).
El nacimiento provoca la interrupción del suministro de calcio materno-fetal y una caída rápida del 30 % en las concentraciones séricas de calcio (4). Esto desencadena un aumento de 2 a 5 veces en la secreción de PTH para estimular la síntesis de calcitriol, la reabsorción de calcio de los túbulos renales y la movilización de calcio desde los depósitos o reservas esqueléticas para mantener la normocalcemia en las primeras 48 horas posnatales (4, 6). La hipocalcemia puede ser mucho más pronunciada en los bebés prematuros debido a la falta de acreción o acumulación de minerales óseos en el tercer trimestre y falta de respuesta gestacional de las glándulas paratiroides (6). El tracto gastrointestinal se convierte entonces en la principal fuente de calcio para el recién nacido. Como tal, el modo de alimentación y el volumen determinan la disponibilidad de calcio. Por ejemplo, los neonatos alimentados exclusivamente con leche materna reciben ~ 200 mg/día de calcio (12). La absorción activa de calcio es impulsada por el calcitriol. El pico de PTH impulsa la regulación al alza de la síntesis de calcitriol, lo que aumenta el calcio sérico total a valores de adulto en 48 h, que luego se mantienen estrictamente entre 2.12 y 2.62 mmol/L (12). Sin embargo, hay evidencia de que el intestino del recién nacido no responde completamente al calcitriol hasta las 4 semanas de edad (4).

 

Nota :    El calcitriol es la forma activa de la vitamina D que se produce en los riñones a partir de una sustancia precursora (25-hidroxicolecalciferol). 


Homeostasis Fetal de Fósforo


El fosfato sérico fetal se mantiene ~ 0,5 mmol/L más alto en el feto que en la madre, aunque los mecanismos para el transporte placentario no están claros (4). La mayor parte del fosfato, ~ 60–70 mg/kg/día, también se acumula durante el tercer trimestre de gestación y se almacena principalmente en el hueso como hidroxiapatita (5, 6). El fosfato es parte integral de la formación de hueso endocondral al mediar en la apoptosis de los condrocitos hipertróficos y en la mineralización del hueso fetal, ya que se incorpora al osteoide permitiendo que el calcio se una a él (13).
Los mecanismos homeostáticos por los cuales las concentraciones de fosfato son "detectadas o sensadas" en humanos no se comprenden completamente, aunque posiblemente sea a través de un complejo de membrana plasmática y que los niveles de la luz intestinal estén involucrados en la regulación de retroalimentación sobre la reabsorción renal de fosfato (14, 15). La elevación de fosfato extracelular activa FGF23, el principal regulador endocrino de fosfato que producen los osteocitos y los osteoblastos en el hueso.

Luego se activa una cascada de señalización compleja cuando FGF23 se une con el correceptor Klotho al receptor de FGF (FGFR1) en el riñón (16). Las tres acciones principales de FGF23 son: promover la fosfaturia mediante la fosforilación del factor regulador del intercambio de sodio/hidrógeno (NHERF1 codificado por SLC9A3R1) y la regulación negativa (hacia abajo) de los cotransportadores NaPi tipo 2a/2c en el túbulo proximal renal (codificado por SLC34A1 y SLC34A3 , respectivamente); reducir el metabolismo del calcitriol mediante la regulación a la baja de la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa y la regulación al alza de la actividad de la enzima catabólica 24-hidroxilasa; y tienen un efecto directo sobre las glándulas paratiroides para reducir la secreción de PTH  (14–17).
Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden causar grados variables de nefrocalcinosis, hipofosfatemia, hipercalcemia y raquitismo (18–20). Hay evidencia emergente de que el fosfato también tiene un efecto directo sobre las glándulas paratiroides y el CaSR, en el sentido de que la hiperfosfatemia inhibe directamente la actividad del CaSR  lo que a su vez, estimula secreción de PTH y, por lo tanto, promueve pérdida renal de fosfato desde túbulo renal proximal (21).
Inmediatamente después del nacimiento, las concentraciones de fosfato son bajas, ~2,6 mmol/L, y aumentan durante las primeras 48 h de vida (6). Es probable que este aumento se deba a mecanismos de excreción renal inmaduros (4). La principal fuente de fosfato es la dieta, por lo que el método de alimentación infantil determinará la carga de fosfato. Después del nacimiento, las concentraciones normales de fosfato son dependientes del crecimiento y deben interpretarse dentro del contexto de los rangos de referencia de laboratorio relacionados con la edad.


Homeostasis Fetal de Magnesio


Al igual que el calcio y el fosfato, las concentraciones fetales de magnesio en el útero también se mantienen independientemente de las concentraciones maternas, aunque solo 0.05 mmol/L más altas, y la acumulación de ~3–5 mg/kg/día ocurre principalmente en el tercer trimestre de gestación (4, 6, 22). ). Sin embargo, el magnesio se absorbe a través de los transportadores transcelulares TRPM6 y TRPM7 en los túbulos intestinales y renales, y los mecanismos precisos que controlan la transferencia de magnesio a través de la placenta y la homeostasis fetal aún se desconocen (4). El magnesio es un catión importante que se une al CaSR, causando una influencia modesta en la secreción de PTH, y la hipomagnesemia puede mitigar la secreción eficaz de PTH (23, 24).


Homeostasis Fetal de Vitamina D


La vitamina D juega un papel mucho más importante en la vida posnatal en lugar de ayudar a la homeostasis mineral transplacentaria o a la acumulación de minerales fetales. Mientras que la 25-hidroxivitamina D materna atraviesa fácilmente la placenta para alcanzar concentraciones fetales que son del 75 al 100% de las concentraciones maternas (1), el calcitriol materno no atraviesa la placenta pero es sintetizado principalmente en los riñones fetales para alcanzar concentraciones fetales del 50% de las maternas (4). Es probable que estas bajas concentraciones sean suprimidas por los niveles elevados de calcio y fosfato en el suero fetal y las bajas concentraciones de PTH. Sin embargo, se ha demostrado en modelos animales que el receptor de vitamina D 1,25(OH)2D (VDR) y, por lo tanto por su intermedio el calcitriol, en realidad no se requiere en el útero para que el feto logre una homeostasis normal de calcio, fósforo o PTH. , o para la mineralización esquelética normal ya que la placenta proporciona la transferencia mineral necesaria (25, 26). Es después del nacimiento cuando el papel del calcitriol se vuelve vital.
Después del nacimiento, el nivel de ingesta de vitamina D (colecalciferol) depende del modo de alimentación, ya que el intestino se convierte en la principal fuente de absorción. La leche materna contiene principalmente vitamina D en forma de colecalciferol, ya que muy poca 25(OH) vitamina D pasa del suero materno a la leche materna. Si bien existe buena correlación entre la ingesta materna de colecalciferol y las concentraciones séricas de 25(OH) vitamina D en el neonato (27), la leche materna contiene solo una pequeña cantidad de colecalciferol, no más de 25 UI/L, que es insuficiente para satisfacer las necesidades diarias del recién nacido (28, 29). Aunque las fórmulas infantiles están fortificadas con vitamina D,  es la guía de consenso internacional que todos los bebés deben recibir suplementos de colecalciferol 400 UI/día para cada bebé hasta los 12 meses de edad, independientemente del modo de alimentación (30).

 

Hipocalcemia Neonatal


La hipocalcemia neonatal se define de dos maneras: una, en recién nacidos a término y prematuros con peso al nacer > 1.500 g como calcio sérico total <2,0 mmol/L o calcio ionizado < 1.1 mmol/L; y dos, en recién nacidos prematuros con bajo peso al nacer (BPN) < 1.500 g como calcio sérico total < 1.75 mmol/L o calcio ionizado < 1 mmol/L (31).  Los signos clínicos de hipocalcemia son difíciles de detectar en los recién nacidos y la hipocalcemia a menudo es asintomática dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento. La hipocalcemia aguda puede presentarse como apnea, irritabilidad, nerviosismo, calambres musculares, tetania (incluyendo laringoespasmo), convulsiones, arritmias cardíacas y prolongación del segmento QT. La hipocalcemia crónica puede ser más sutil y presentarse con hipoplasia del esmalte dental, cataratas subcapsulares, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva y calcificaciones de los ganglios basales.
Las causas de hipocalcemia neonatal se resumen en la Tabla 1. Las glándulas paratiroides pueden tardar más de 48 h en responder a la transición de feto a neonato y se puede pensar que las causas importantes de la hipocalcemia son de aparición temprana (< 72 horas posnatales) o inicio tardío (> 72 horas posnatales) (31–33). Se han encontrado varias mutaciones genéticas que causan hipoparatiroidismo primario y deben considerarse cuando la hipocalcemia dura > 72 h. Las causas aisladas de hipoparatiroidismo incluyen mutaciones del gen GMC2 o mutaciones del gen PTH, mutaciones activadoras autosómicas dominantes CASR o GNA11 y mutaciones SOX3 ligadas al cromosoma X (8). Las mutaciones en CASR dan como resultado fenotipos distintos que causan hiper o hipocalcemia.

 

Tabla 1.-  Resumen de varias causas de hipocalcemia neonatal.

Las mutaciones CASR activadoras (ganancia de función) disminuyen el punto de referencia (setpoint)  de CaSR y la PTH no se secreta cuando los niveles bajos de calcio normalmente desencadenarían la liberación de PTH, causando hipocalcemia autosómica dominante (ADH). Clínicamente, esta se presenta como hipocalcemia asociada con una excreción urinaria de calcio inapropiadamente normal-alta, presumiblemente debido a una mayor actividad del CaSR en el riñón.

El hipoparatiroidismo también puede estar asociado con síndromes más complejos que incluyen: síndrome de deleción 22q; asociación CHARGE (CHD7); Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (AIRE); Síndrome de hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y displasia renal (HDR) (GATA3); trastornos mitocondriales; Síndromes de Sanjad-Sakati y Kenney-Caffey (TBCE o FAM111A) (34). El más prevalente de estos síndromes complejos es el síndrome de DiGeorge (DGS) debido a deleciones en la región cromosómica 22q11 que involucra al gen candidato TBX1, sin embargo, las microdeleciones en el cromosoma 10 (GATA3 o NEBL) pueden causar fenotipos similares también asociados con anomalías cardíacas (35).
La hipocalcemia en DGS (sindrome de DiGeorge) suele ser transitoria y se debe a glándulas paratiroides subdesarrolladas, y ocurre en el 60% de los pacientes, principalmente durante el período neonatal (36). Incluso los neonatos con DGS normocalcémicos probablemente tengan concentraciones séricas de calcio en la mitad inferior del rango normal, por lo que todos deben someterse a pruebas de screening de hipocalcemia de forma rutinaria (37). La osteopetrosis es una causa muy rara de hipocalcemia neonatal, en la que los osteoclastos defectuosos no pueden remodelar el hueso. La tetania hipocalcémica y las convulsiones pueden ser una característica de presentación debido a la incapacidad para movilizar las reservas de calcio del hueso (38). La osteopetrosis también se asocia con aumento de la masa ósea, fracturas por fragilidad e insuficiencia de la médula ósea (39). Por lo general, es identificable con una radiografía simple con osteosclerosis y apariencia de "hueso dentro de hueso" en el examen esquelético.

Hipercalcemia neonatal


Aunque no hay consenso sobre la definición, se puede considerar hipercalcemia neonatal cuando el calcio es superior a dos desviaciones estándar por encima de la media normal (calcio ionizado por encima de 1.32 mmol/l o calcio sérico ajustado > 2.6 mmol/l) (40), o un total calcio sérico > 2.9 mmol/L (41). Las características clínicas en el recién nacido pueden ser difíciles de identificar y pueden incluir poliuria, polidipsia, letargo, vómitos, dolor abdominal, retraso en el crecimiento, irritabilidad y convulsiones. Las causas de la hipercalcemia asociada con la supresión adecuada de la secreción de PTH son numerosas.
La sepsis neonatal es la causa más común que dura más de dos días consecutivos, posiblemente debido a la producción de calcitriol por macrófagos extrarrenales y/o al aumento de la actividad de las citoquinas (41). Otras causas comunes importantes incluyen: necrosis de grasa subcutánea donde las células inflamatorias granulomatosas expresan un aumento de calcitriol; aumento de la ingesta de calcio y fosfato en neonatos que reciben nutrición parenteral; intoxicación por vitamina D y Síndrome de Williams-Beuren debido a la deleción del gen en el cromosoma 7q11.23, que clásicamente se presenta con hipercalcemia leve (2.9 mmol/L) asociada con estenosis aórtica supravalvular y rasgos faciales distintivos (42).

Ha habido una serie de nuevos descubrimientos genéticos para diversas causas de hipercalcemia neonatal. La identificación del mecanismo de transporte placentario de calcio activo, el canal selectivo de calcio transmembrana TRPV6, brinda una explicación genética para una afección denominada anteriormente "hiperparatiroidismo neonatal transitorio", que se pensaba que había sido causada por una deficiencia congénita de vitamina D. Se descubrió que las mutaciones sin sentido heterocigotas compuestas recientemente identificadas en TRPV6 impiden el transporte transplacentario de calcio adecuado y causan anomalías esqueléticas potencialmente letales (hueso desmineralizado, fracturas, cambios periósticos y metafisarios), PTH elevada, hipomagnesemia e hipovitaminosis D (33, 43–45).

También se han identificado nuevas mutaciones genéticas en el metabolismo de la vitamina D y la excreción urinaria de fosfato como causas de la anteriormente denominada “hipercalcemia infantil idiopática”. La mutación de pérdida de función en CYP24A1 [que codifica la enzima de descomposición de la vitamina D 25(OH) vitamina D3 24-hidroxilasa] y en SLC34A1 (que codifica el cotransportador NaPi del túbulo proximal renal) y NHERF1 (un modificador de SLC34A1)  causa acumulación de calcitriol, hipercalcemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis (19, 46). El conocimiento de estas dos últimas condiciones es importante para reducir la enfermedad renal a largo plazo en la edad adulta. Otras causas de la hipercalcemia neonatal actualmente no tienen una causa identificable y son verdaderamente idiopáticas.
Cuando la hipercalcemia se asocia con PTH inapropiadamente detectable (dentro del rango "normal" de laboratorio o elevado), las causas a considerar incluyen mutaciones del gen CASR inactivantes (pérdida de función) raras que causan insensibilidad del CaSR y, por lo tanto, la secreción de PTH no se interrumpe. hasta concentraciones de calcio más altas de lo normal, causando hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH).
Clínicamente, esto se presenta como una hipercalcemia generalmente asintomática, concentraciones de PTH inapropiadamente detectables, asociadas con una excreción renal de calcio reducida. El modo de herencia parece causar un “efecto de dosis” con respecto a la gravedad de la hipercalcemia (47). Por el contrario, las mutaciones CASR con pérdida de función homocigotas o heterocigotas compuestas, o las mutaciones heterocigotas en las que la madre no está afectada, causan hiperparatiroidismo grave neonatal (NSHPT), que es un fenotipo grave que se asocia con hipercalcemia potencialmente mortal, enfermedad ósea hiperparatiroidea y múltiples fracturas. El diagnóstico precoz es fundamental para prevenir la muerte o el retraso neuromotor (48).

 

Raquitismo y desórdenes Raquitismo - like

 

El raquitismo es un trastorno de la placa de crecimiento que resulta de una apoptosis defectuosa de los condrocitos y mineralización osteoide. El raquitismo se puede subclasificar en: calciopénico (debido a la deficiencia dietética de vitamina D o calcio, o debido a defectos en el metabolismo o la acción de la vitamina D); o fosfopénico (debido a pérdida renal de fosfato o deficiencia en la ingesta de fosfato). Una medición de PTH sérica concurrente puede ser útil para distinguir entre raquitismo calciopénico (PTH debe estar elevada) y raquitismo fosfopénico (PTH probablemente se encuentre dentro del rango normal de referencia del laboratorio o solo con una elevación moderada). Las características radiológicas y clínicas dependen de la edad del niño en el momento de la presentación y de la causa subyacente, pero incluyen ensanchamiento metafisario, matriz ósea desmineralizada (osteomalacia), retraso en el cierre de las fontanelas, reblandecimiento de los huesos del cráneo (craneotabes), prominencia de los huesos parietal y frontal, craneosinostosis, abombamiento de huesos largos, pseudofractura (Looser zonas ) y fracturas, secuelas de hipocalcemia (convulsiones, tetania, miocardiopatía dilatada), retraso en el crecimiento, disminución del tono muscular y retraso en los hitos motores (30, 48, 49). Es importante tener en cuenta que los craneotabes y las ventosas cubitales pueden ser variantes normales observadas en recién nacidos sanos sin correlación con las concentraciones de vitamina D maternas o neonatales (4).
El raquitismo nutricional es la forma más común de raquitismo en el período neonatal, y las guías de consenso recomiendan una suficiencia de vitamina D de 25(OH) vitamina D > 50 nmol/L (30). Los bebés amamantados de madres con deficiencia de vitamina D, especialmente con pigmentación de piel más oscura, tienen un alto riesgo y deben someterse a screening de forma rutinaria. La hipocalcemia resultante se ve exacerbada por una respuesta de PTH inmadura del recién nacido. Existe una gran controversia sobre la idoneidad del término "raquitismo congénito", ya que se descubrió que las madres tenían condiciones agravantes (como desnutrición o malabsorción) que interferían con el metabolismo de la vitamina D. Por lo tanto, “raquitismo neonatal” es la terminología preferida (4). Las mutaciones genéticas en la síntesis de vitamina D (deficiencias de 25-hidroxilasa y 1-alfa-hidroxilasa) o acción (mutaciones VDR) son causas más raras de raquitismo asociado a la vitamina D. La demanda de minerales esqueléticos es alta, especialmente en bebés prematuros, y los cambios esqueléticos raquíticos que están ausentes al nacer pueden desarrollarse rápidamente dentro de los 16 días posteriores al parto (50)
El raquitismo hipofosfatémico se presenta con poca frecuencia en el recién nacido. Sin embargo, se necesita una consideración especial para garantizar que la suplementación enteral o parenteral adecuada satisfaga las crecientes demandas de mineralización esquelética. La alimentación con fórmulas elementales de aminoácidos, como Neocate R , y antiácidos en dosis altas, se ha asociado con una biodisponibilidad reducida de fosfato que produce raquitismo hipofosfatémico y fracturas (51, 52). Las mutaciones hemicigóticas en el gen de la endopeptidasa reguladora de fosfato (PHEX) conducen a la sobreexpresión de FGF23 y causan raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH) (53). Si bien la pérdida renal de fosfato está presente desde el nacimiento, la XLH no tiende a manifestarse clínicamente hasta que el niño comienza a soportar peso.

El diagnóstico diferencial de los cambios esqueléticos de aspecto raquítico en los recién nacidos es amplio e incluye hiperparatiroidismo neonatal, displasias esqueléticas, hipofosfatasia, condrodisplasia metafisaria, osteogénesis imperfecta (OI) y deficiencia de vitamina C (escorbuto) (49). De estos, la hipofosfatasia causada por mutaciones de TNSALP con pérdida de función, en sus formas más graves (perinatal e infantil) puede presentarse con hipomineralización esquelética profunda y deformidad ósea, hipercalcemia con regulación a la baja de la PTH e hipercalciuria (54).


Fragilidad ósea


Al considerar las condiciones que se presentan en el útero y el período neonatal con fragilidad ósea, la OI y los trastornos similares a la OI pueden saltar a la mente. Sin embargo, no tienden a presentar alteraciones minerales bioquímicas. La causa más probable de huesos frágiles o pobremente mineralizados asociados con alteraciones minerales en el recién nacido es la enfermedad ósea metabólica del prematuro (MBDP, por sus siglas en inglés), que tiene múltiples contribuyentes a sus características bioquímicas y radiológicas , Ver Tabla 2.

 

Tabla 2.-  Factores contribuyentes a Enfermedad Metabólica ósea de Prematuridad.

Las características clínicas pueden desarrollarse entre las 3 y las 12 semanas de edad, por lo que es importante realizar pruebas de screening rutinarias  para evidencia bioquímica de MBDP con fosfatasa alcalina sérica (ALP), calcio ajustado con albúmina, fosfato y concentraciones de PTH a partir de las 4 semanas de edad en grupos de riesgo. (5, 55). En el intestino del neonato prematuro, el fosfato se absorbe más fácilmente que el calcio, por lo que es importante determinar si la MBDP se debe a hipofosfatemia o hipocalcemia. Un nivel de PTH junto con calcio y fosfato sérico , y la medición de la reabsorción tubular renal de fosfato (TRP) en orina ayudarán a diferenciar entre hipofosfatemia e hipocalcemia. Se producirá una elevación secundaria de la PTH para mantener la normocalcemia, mientras que esta compensación no suele ocurrir con la hipofosfatemia. y se asocia con disminución de la fosfaturia (56).

Es importante iniciar la suplementación correcta dependiendo de la deficiencia, dado que la suplementación con fosfato en el estado hipocalcémico se unirá al calcio ionizado, exacerbando la hipocalcemia, elevando la PTH, exacerbando la pérdida renal de fosfato y empeorando MBPD. Si bien no existe un consenso de corte bioquímico para diagnosticar MBDP, en los recién nacidos prematuros < 33 semanas de gestación, la combinación del marcador de recambio óseo ALP > 900 UI/L y fosfato < 1.8 mmol/L se asocia con una sensibilidad del 70 % y una especificidad de 100% de tener baja densidad mineral ósea a los 3 meses de edad corregida (57). En la práctica, se utiliza un umbral más bajo de ALP de 500–800 UI/L en neonatos < 34 semanas de gestación para implementar la suplementación (58, 59).

Los cambios radiológicos ocurren tarde, ya que los huesos generalmente solo aparecerán osteopénicos en las radiografías cuando se haya perdido > 20% del mineral óseo (60). Las fracturas por fragilidad pueden ocurrir con una incidencia reportada entre 17 y 34%, generalmente después de las 10 semanas de edad en huesos largos o costillas hasta los 6 meses de edad gestacional no corregida (5). Aunque todas las fracturas son dolorosas, las fracturas de costillas a menudo pasan desapercibidas para los padres y el personal clínico hasta que se encuentran incidentalmente en una radiografía de tórax de rutina (61). La detección de rutina con rayos X para MBDP no está indicada en ausencia de enfermedad bioquímica.
En entornos de investigación se han utilizado técnicas como la absorciometría de rayos X de energía dual, la tomografía computarizada cuantitativa periférica y el ultrasonido cuantitativo (60). Sin embargo, no hay datos normativos en menores de 5 años, lo que limita su uso clínico generalizado.
La prevención de MBDP está limitada por múltiples factores, incluida la incapacidad de los bebés prematuros para tolerar volúmenes completos de alimentación enteral, la incapacidad de administrar altas dosis de calcio y fosfato a través de la nutrición parenteral (NP) debido a los límites de solubilidad y precipitación, y la  absorción intestinal disminuída de calcio y fosfato.

El rango recomendado administrado por vía NP es calcio 40–120 mg/kg/día (1,3–3 mmol/kg/día) y fosfato 31–71 mg/kg/día (1–2,3 mmol/kg/día), y vía enteral es calcio 120-200 mg/kg/día y fosfato 60-140 mg/kg/día (62, 63). Los suplementos enterales de calcio y fosfato no deben administrarse simultáneamente ni con las comidas lácteas, para evitar la precipitación (56). El tratamiento efectivo de MBDP debe incluir la suplementación de rutina con colecalciferol una vez al día con la alimentación enteral completa, con el objetivo para 25(OH) vitamina D sérica > 50 nmol/L (56, 58). Una vez que se ha iniciado el tratamiento de MBDP, es importante monitorear continuamente los niveles de ALP, calcio ajustado por albúmina, fosfato, creatinina sérica y creatinina en orina y TRP para evitar la hipercalcemia, la hiperfosfatemia y la nefrocalcinosis.


Investigaciones a realizar


Las investigaciones esenciales para evaluar la homeostasis del calcio y el fosfato incluyen calcio, fosfato, magnesio, PTH, albúmina, ALP, electrolitos y función renal concurrentes en suero, y niveles de 25-hidroxivitamina D. La mayoría de los laboratorios proporcionan un calcio corregido para la concentración de albúmina, si no, entonces la siguiente fórmula dará el calcio sérico mmol/L ajustado por albúmina : calcio sérico total medido mmol/L + 0,02 × (40 g/L – albúmina sérica medida gm/L). Los neonatos de alto riesgo, tales como Bajo Peso Nacimiento , prematuridad < 34 semanas, hijo de madre diabética y asfixia prenatal, deben someterse a screening de hipocalcemia de forma rutinaria dentro de las primeras 48 horas de vida.
Si las cantidades de sangre neonatal son particularmente escasas, entonces una gasometría capilar o venosa dará un valor de calcio ionizado y el fosfato sérico puede usarse como un marcador indirecto de la actividad de la PTH (es decir, las concentraciones bajas de fosfato reflejan una actividad alta de la PTH y viceversa). Es posible que se requieran investigaciones adicionales, tales como 1,25 (OH) 2D y ADN sérico para análisis genético, pero esto debe consultarse con el servicio de endocrinología pediátrica local. Los electrolitos y la glucosa en orina deben ser parte de los análisis de rutina, para calcular el cuociente calcio renal: creatinina y para evaluar la función tubular renal.

La radiología se debe considerar en circunstancias específicas, a saber, cuando la mineralización ósea o la displasia esquelética son una preocupación. Por lo general, el diagnóstico se puede hacer en una serie limitada para reducir la exposición a la radiación del recién nacido, incluyendo radiografías simples de tórax anteroposterior y metáfisis de un hueso largo (p. ej., fémur distal unilateral o muñeca). Se requieren radiografías específicas del cráneo (en busca de huesos Wormianos ) o un estudio esquelético completo si la fragilidad ósea o la displasia esquelética son motivo de preocupación. La necesidad de estas investigaciones más extensas debe discutirse con un radiólogo pediátrico especialista local.


Tratamiento


El tratamiento apropiado depende de la causa. Cuando la causa principal sea la deficiencia de minerales, se deben administrar suplementos adicionales de calcio, fosfato y, si es necesario, magnesio. Por lo general, esto se puede lograr por vía oral, pero si la desmineralización es grave, es posible que se requiera una infusión intravenosa. La deficiencia de vitamina D siempre debe corregirse. El hipoparatiroidismo, particularmente si es sintomático, puede requerir tratamiento con  análogos de la vitamina D calcitriol,, o su prohormona alfacalcidol, pero se debe tener precaución para asegurar que este tratamiento no produzca hipercalciuria ni nefrocalcinosis. Se han utilizado nuevas opciones de tratamiento en forma de inyecciones subcutáneas de PTH humana sintética teriparatida (hPTH 1-34) y PTH humana recombinante (rhPTH 1-84), particularmente cuando las mutaciones activadoras de CaSR son la causa del hipoparatiroidismo (23, 64, 65). Los agentes calcilíticos, que reducen la sensibilidad de CaSR, también se están investigando como nuevas terapias para mutaciones activantes de CaSR (66).
En ocasiones, el hiperparatiroidismo se puede corregir con el uso de terapia con bisfosfonatos (aunque esto puede causar aumento de la secreción de PTH) y/o agentes calcimiméticos como el cinacalcet (que activan el CaSR, aumentando así la sensibilidad del receptor y reduciendo la secreción de PTH). La paratiroidectomía total en ocasiones puede ser necesaria para NSHPT intratable. Burosumab, un anticuerpo monoclonal contra FGF23, aún no está autorizado para bebés menores de 1 año con XLH, pero está disponible en el Reino Unido bajo un esquema de Acceso Anticipado a Medicamentos.
 

Rol de la Genómica


La genética juega un papel importante en el diagnóstico, ya que se ha encontrado que una proporción cada vez mayor de casos tiene una base genética. El enlace con un genetista clínico puede ser invaluable.


Conclusión

 

La fisiología del metabolismo mineral difiere considerablemente entre la vida fetal y posnatal. El período neonatal es de transición de uno a otro y se requiere una comprensión profunda de estos procesos para poder diagnosticar y tratar las diversas condiciones cuando se presentan.


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