• Es la Placenta.

• A diferencia de la fuente neonatal que es el intestino.

• La placenta permite el paso del Calcio y el Calcio se regula a través del Péptido relacionado a PTH a distintos niveles :

• Condrocitos : se puede inhibir la proliferación y maduración de los condrocitos en el tiempo a través de esta hormona (PTHrP). (color azul arriba).

• Las células pericondrales pueden regula la maduración de los condrocitos hipertróficos  (color azul abajo)

• El péptido PTHrP a través de los osteoblastos puede inducir mineralización ósea (color rojo).

• Por tanto la mineralización del esqueleto fetal es conducida fundamentalmente a través de este péptido relacionado a PHT, por la  PTH misma pero no por los niveles de la Vitamina D.

• Kovacs CS, Calcium, phosphorus, and bone metabolism in the fetus and newborn, Early Hum Dev (2015)

 

 

Enfermedad Osea Metabólica (EOM)  del Prematuro  : definición

• Desorden del metabolismo óseo caracterizado por  :

  • Submineralización esquelética del Prematuro debida a :

    • Inadecuada disponibilidad de Ca y Fosfato, tanto en etapa pre y postnatal

  • Usualmente asintomática identificada por screening bioquímico

    • Hipofosfatemia

    • Hiperfosfatasemia (elevación de Fosfatasas Alcalinas )

  • Signos radiológicos tardíos

  • Predisposición a fracturas

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

Evolución fisiológica de DMO-DEXA en 3º trimestre de Gestación

• Medida por densitometría ósea  (contenido mineral óseo por área)

• Hay una gran acreción mineral ósea

• La densidad mineral ósea va aumentando significativamente en el tercer trimestre  (en negrita y ascendente)

• Luego nace , baja un poco hasta 48 semanas de edad postconcepcional y después se mantiene .

• En los pretérminos menores de 1.500 grs (cuadrados claros) y en los pretérmino en seguimiento (triángulo claro) al perder el aporte y la acreción mineral ósea al tercer trimestre  la densidad mineral ósea cae a no ser que tomemos medidas para evitar esta desmineralización ósea progresiva.

• Pieltain C. World Rev Nutr Diet. Basel, Karger, 2013, vol 106, pp 181–188

 

 

EOM del Prematuro  :   Epidemiología

• Es difícil estimar la incidencia de EOM

• Incidencia de raquitismo radiológico en Pt < 1000g

  • 50% en 1987 → 15% en 2009

• Es más frecuente en EG < 28 semanas

• Podemos tener EOM (y no necesariamente raquitismo radiológico con alteraciones RX) en 23-60% de RNBP (< 1500gr) y RNMBP (< 1000gr)

• Peak de presentación se produce a las 4-8 sem de edad postnatal debido a :

  • Comorbilidades del prematuro.

  • Falta de acreción de mineralización ósea

  • Intestino inmaduro que no alcanza a compensar a este hueso ávido de Ca y fosfato.

• Signos clínicos: 5 - 11 sem de edad postnatal

  • Aumento del trabajo respiratorio

  • AUmento del tamaño de fontanelas

  • Ensanchamiento frontal

  • Raquitismo y fracturas

  • Falla de medro (crecimiento) 

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

• Chinoy A, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019;0:F1–F7

 

Factores de Riesgo para EOM del PT

• Esta es la Diapositiva más importante de la Presentación

• Lo más importante de la EOM Pt es la prevención

• Para hacer prevención debo saber quien tiene más riesgo de hacerla.

• Son los Factores de Riesgo Antenatal y Postnatal.

  • Insuficiencia placentaria (placenta mala calidad, RCIU).

  • Nutrición parenteral prolongada > 4 semas es muy importante como factor.

  • DPB + diuréticos

  • NEC

  • Ver tabla inferior.

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

 

 

RN  prematuro: la tormenta perfecta

• Acumulo :

  • Factores de riesgo

  • Inmadurez intestinal

  • Inmadurez del esqueleto

  • Alta demanda del esqueleto por acretar Ca y P.

 

EOM del PT  :   diagnóstico

• No hay métodos diagnósticos específicos

• Clínica y radiología es tardía → Screening debe concentrarse en pacientes con Factores de Riesgo,

• Marcadores bioquímicos y hormonales :

  • Ca , P ,  FA

  • PTH , 25(OH)D   , 1,25(OH)2D

• Ninguno en forma aislada es específico

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

Diagnóstico de EOM del PT :   Marcadores Bioquímicos

• Calcio

  • Puede ser normal a pesar de importante pérdida de Ca por el esqueleto (óseo)

• Fósforo

  • Marcador más temprano de alteración de metabolismo Ca / P   :  7 - 14 días post natal .

  • P <  3.6 mg/dL en RN indica depleción de fosfato

  • P <  5.6 mg/dL en Pt  EG 30.3 sem y PN  1.490gr se asocia más a presencia de raquitismo radiológico

• FA

  • Son Marcador de recambio óseo

  • Aumentan en forma fisiológica a partir de 3ª sem, peak 6-12 sem de edad post natal .

  • FA >  500 UI/L ==> alteración homeostasis ósea

  • FA > 700 UI/L desmineralización ósea

  • FA > 900 UI/L en PT < 33sem + P < 5.6 mg/dL  ==> Sensibilidad 70% y Espeficidad 100% desmineralización ósea

  • O sea no son los marcadores aislados sino la sumatoria de éstos los que nos pueden hacer plantear el diagnóstico de EOM Pt.

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

Cómo usar FA en Neonatología

• FA no son un indicador útil de enfermedad si se consideran en forma aislada .

• Mediciones aisladas de FA tienen poca utilidad en predecir y determinar el riesgo, o umbral de tratamiento de EOM .

• FA no es útil para monitorizar el tratamiento .

• Aumento FA en PT no predicen Densidad Mineral Osea  o crecimiento lineal a futuro

• Medición de isoenzimas raramente es necesario

• Por tanto son ayuda dentro de un contexto pero no fundamentales para diagnóstico

• Tinnion R. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2012;97:157–163.

 

Vesícula de Colágeno

• Se observa una vesícula de colágeno imbuída en matriz de colágeno producida por osteoblastos.

•  Las vesículas tienen FA que son donantes de fosfato.

• Calcio entra a las vesículas por transporte pasivo

• Se produce luego la mineralización por precipitación de estos minerales (hidroxiapatita) progresivamente en las fibras de colageno para producir adecuada calcificación.

• Cuando hay falta de aporte de P y Calcio podemos tener aumento de FA

 

Diagnóstico de EOM del PT :  Marcadores Bioquímicos FA

• Distintos estudios en distintas poblaciones de Prematuros muestran distintos niveles de corte de FA

• El que más interesa es el marcado en gris :

  • FA > 900 UI/L en PT < 33sem + P < 5.6 mg/dL  ==> Sensibilidad 70% y Espeficidad 100% para detectar disminución de densidad mineral ósra medida por Densitometría ósea.

• Rayannavar A, Calabria AC. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101086

 

 

 

 

Diagnóstico de EOM del Pt   :  Marcadores Hormonales

• PTH > 100 pg/mL sugiere EOM en RNMBP 

  • PTH > 180 mg/dL + P < 4.6 mg/dL   Sensibilidad 100% y Especificidad 94 % a las 6 sem, para EOM radiológica o sea Raquitismo .

  • O sea PTH orienta pero necesitamos otros elementos para hacer la evaluación.

• TRP: reabsorsión tubular renal de fósforo

  • Hay fórmula que da cuenta de cuanto de lo que se filtra se reabsorbe.

  • [1-(Pu/CreatU x Creat pl/P pl)]x100

    • VN 78-91%.

    • Valores > 95%  (riñón reabsorbiendo mayor cantidad de fósforo )  ==>  Falta de suplementación

    • ↓  TRP con ↑ PTH  ==>  Deficiencia de Calcio 

    • ↑ TRP con  Normal o ↓     PTH  ==> deficiencia de Fósforo

    • Esto es importante para suplementación de los pacientes.

• CaU/CreatU

  • (p95) = 1.3 mg/mg

  • Valor normal = 0.8 que se mantiene hasta los 8 meses de vida.

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

• Rayannavar A. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101086

 

Diagnóstico de EOM del PT :   Marcadores Bioquímicos

• Resumen de corte de los distintos marcadores :

• Deben ser considerados en conjunto, no en forma aislada

• A mayor cantidad de elementos alterados ==> mayores argumentos para establecer diagnóstico.

 

 

 

EOM del PT  :    marcadores radiológicos

• RX : signos son tardíos

• RX sugerida si FA > 1.000 UI/L y P < 4 mg/dL

• Reportes antiguos :  Incidencia  de fracturas  17 - 34%

  • Huesos largos y costillas

• Fracturas costales radiológicas en RNMBP  (< 1.000g)  7%

• Control c/5-6 sem hasta mejoría de mineralización

• En huesos largos nhay adelgazamiento de cortical y fracturas de diáfisis y ensanchamiento con imagen de copa en metáfisis.

• Rayannavar A. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101086

 

 

 

Incidencia de Fractura de costillas y Osteopenia de la Prematuridad en el MBPN

• 609  RNMBP en 5 años, Irlanda

• Signos Rx de EOM 40%

  • Osteopenia

  • Mayor frecuencia de FA > 500 UI/L + P < 5.6 mg/dL

• Fx costales radiológicas en RNMBP (< 1000g)

  • 2 / 609 con Fx costal

  • Incidencia 3/1.000

  • Menor a lo reportado en literatura (1 - 10%)

• Peter O'Reilly    J Paediatr Child Health. 2020 Jun;56(6):959-963

 

EOM del PT :  marcadores de densidad mineral ósea

• DEXA : gold standard

  • Poco practicable en prematuros de MBPN

  • Lumbar, antebrazo, calcáneo

  • Limitada por logística y datos normativos en RNPt

  • N en PT < 31 sem EG y PN < 1.500gr

  • DMO > 0.068 g/cm2

  • FA > 900 UI/L + P < 5.6 mg/dL

  • ↓  DMO E   70% y S 100%

• Ultrasonografía (QUS)

  • Se hace más bien con fines de investigación

  • Tibia

  • QUS  1ª semana de vida, correlación con PN y EG

  • Z score < en PT con FA > 900 UI/L

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

Algoritmo

• Factores de riesgo

• Screening a las 4 semanas de vida    (Ca, P, FA, TRP)  :    tasa de reabsorción de fósforo (TRP)

• Si están anormales determinar PTH y Vit D.

• Si están normales hacer seguimiento cada 2 semanas

• Si están normales tratamiento con suplementación

• Monitoreo de los marcadores.

 

 

EOM del PT   :    Prevención

• Lo más importante

• Establecer bien los Factores de riesgo

• Evaluación de factores de riesgo

  • Nutricional: ingesta de Ca, P y Vitamina D  (Vit D importante en vida extrauterina)

    • Adecuado aporte en NPT

      • Ca: 1.3 - 3.0 mmol/Kg/día

      • P: 1.0 - 2.3 mmol/Kg/día

      • Relación 1.3 :1 – 1.7:1

      • Permite 60-70%  de mineralización intrauterina

    • Realimentar vía enteral apenas sea posible

  • Limitar uso crónico de glucocorticoides y Metilxantinas

  • Manejo adecuado de colestasia

  • Monitoreo bioquímico bisemanal o semanal 

  • Actividad física controlada

    • Protocolo Moyer-Miluer

      • Rango de movilidad pasiva + compresión articular

      • 5-15 minutos  / día , 5 días/sem por 4-8 sem  mejoran densidad mineral ósea

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

Prevención EOM del PT   : ejercicio     Efecto de Frecuencia y Duración

• Medición de densidad mineral ósea por Ultrasonografía en Pacientes control y Sometidos a ejercicio descrito 1 vez al día y 2 veces al dia.

• Al cabo de 4 semanas de tratamiento mejoria con ejercicios 2 veces al dia.

• El segundo gráfico muestra en relación a duración del ejercicio : mejor con ejercicios por 8 semanas versus los sin ejercicio.

 

 

 

 

Prevención EOM del PT: ejercicio

• Eliakim A. The Role of Exercise in Prevention and Treatment of Osteopenia of Prematurity: An Update. Pediatr Exerc Sci. 2017 Nov 1;29(4):450-455

• Diversos estudios con ejercicios

 

 

 

Prevención EOM del PT :  manejo nutricional

• Manejo nutricional es fundamental

• Hay distintas recomendaciones

• En tabla las de AAPediatría con Alpar total en primera semana y luego cuando va aumentando la alimentación enteral y luego full enteral.

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

 

 

Prevención EOM del PT: manejo nutricional       

• Los mejores aportes son los recomendados por la AAP 2013             

 

 

Leche materna madura y niveles de aporte

• Leche materna madura aporta bajos niveles de Ca y P

• Por tanto se requieren Fortificación o Fórmulas para prematuros.

 

 

 

Absorción de Calcio en Tracto gastrointestinal

• Cuando tengo LM no suplementada tengo hasta 49 % de absorción de Calcio gastrointestinal.

• Leche materna suplementada con Vit D la absorción de Calcio Gastrointestinal puede aumentar hasta 70 %.

• Por tanto el manejo es individualizado en cuanto a suplementación del Prematuro.

 

 

 

EOM del PT: manejo nutricional :      Prevención y Tratamiento

• Empleo de forticantes de LM :

  • Al menos hasta EG 36 sem o P 2.000gr

• Suplementación de Fosfato :

  • Si P < 4 mg/dL

  • Si P < 5.5 mg/dL y FA aumentada

  • Preferir fosfato de potasio (tolerancia gástrica)  para suplementar ( son las mismas ampollas para Uso EV)

• Suplementación de Calcio

  • Cuando hay ↑ PTH  (hiperparatiroidismo secundario)   asociado  a baja tasa de reabsorción de fósforo (TRP)

  • Relación Ca/P= 1,7:1   vía enteral.

• Vitamina D y análogos

  • Controversia :   Colecalciferol   400 - 800 - 1000  UI/día

  • Se debe mantener niveles de Calcidiol >  20 ng/mL

  • Análogos o Metabolitos activos de Vit D  : Alfacalcidiol y Calcitriol en ERC, enfermedad hepática, defectos genéticos del metabolismo de vitamina D, pacientes con fracturas

    • Calcitriol 0.05-0.2 mcg/Kg/día  : ↓ HTP, ↓ fosfaturia, ↑ abs Ca y P

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

 

Prevalencia de baja Vitamina D

• Déficit de Vit D en R Nacidos es muy prevalente  (Turquia 50 a 90 %)

 

 

 

EOM del PT: manejo nutricional      Vitamina D en Prematuros

• Prevalencia de deficiencia (< 20 ng/mL) en PT 32 sem EG

  • USA: 25-64%

  • Brazil: 44%

  • Turquía: 72%

  • India 86%

  • Irlanda 79%

• Factores de Riesgo

  • PT < 28 sem

  • Deficiencia materna

  • PEG

  • NPT prolongada (NEC) 

• Incidencia de raquitismo es mayor en PT < 32 sem (OD  182) vs PT 32-36sem (OD 10.8)

• Justyna CK. Mineral and nutritional requirements of preterm infant. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101071

 

Recomendaciones de Vitamina D

• Endocrine Society 400 UI /día

• Valores máximos hasta 1.000

• Sociedad endocrinologia pediatrica en prematuros : 800 UI

 

 

 

EOM del PT: manejo nutricional Vitamina D en Prematuros

• VVP status de vitamina D con suplementación  :

  • Dosis, duración y EG

• En < 32 sem EG suplementación sem con 200 UI/día insuficiente

• En < 28 sem EG 800 UI/día es mejor que 400 UI/día

  • Velocidad y magnitud de recuperación de niveles, pero no hay diferencia en masa ósea

  • Mayoría alcanza niveles > 60 ng/mL sin toxicidad

• En < 1000 gr, suplementación con 1000 UI/día es efectiva pero niveles plasmáticos elevados en 9.8% de individuos, sin toxicidad

• Prevalencia de deficit de vitamina D a las 36sem de EG

  • 2.5% en suplementados con 1000 UI/día

  • 22.5% en suplementados con 800 UI/día

    • Sin diferencias en 400 UI/día

• Justyna CK.. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101071

 

EOM del PT : manejo nutricional  Vitamina D en Prematuros

• Ingesta diaria promedio en PT: 200-1000UI

  • Riesgo de sobredosis con ingesta > 1.000 UI/día y PN < 1000gr

  • Contenido de vitamina D fórmulas Pt   50 - 240 UI / 100mL

  • LM   5 UI / 100mL, puede mejorar con suplementación materna

• Considerar aporte enteral dentro del aporte total diario de vitamina D.

• Recomendación de expertos (no consenso)

  • PT < 33sem : iniciar con suplementación de 800 UI / día desde el primer día de vida y supervisar niveles

    • Primer control a las 4 semanas

    PT 33- 36 sem: 400 UI/día desde el primer día de vida, independiente de vía de alimentación

    • Medir niveles de vitamina D si  PN < 1000gr, NP > 2 sem, ketoconazol (altera metabolismo Vit D)  , colestasia, anticonvulsivantes

• Justyna CK.. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101071

 

Tratamiento con Calcitriol en EOM de prematuro con Hormona paratiroídea elevada : Estudio preliminar.

• Caso clínico de Pt  con Hiperparatiroidismo secundario con Fracturas

• Se administró Calcitriol (metabolito activo Vit D)  con lo cual se frenó PTH con valores mejores de Calcio y se mejoró niveles de P. 

• S.E. Rustico et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 2 (2015) 14e20

 

 

 

EOM del PT : tratamiento

• Medir exámenes incluyendo PTH y vit D

• Si hay PTH elevada lo más probable es que haya déficit de Calcio y Vit D

  • Iniciar con suplementos de Calcio , optimizar aporte de vit D y asegurar relación Ca : P  según sea nutrición enteral o parenteral

• Si hay PTH normal con P bajo

  • Tendremos un TRP alto : se está reabsorbiendo P porque falta Fosfato.

  • Considerar suplementación con P extra.

  • Asegurar relación Ca:P adecuada (ver tabla inferior)

• Medir Marcadores humorales u Hormonales cada 1 - 2 semanas

 

 

 

EOM del PT :   seguimiento post alta

• Seguimiento bioquímico depende de la severidad de la enfermedad  :

  • 2 a 4 sem post alta: control bioquímico

  • En RNMBP si FA > 800-1000 UI/L, dar de alta con suplementación de minerales (Ca y P) .

    • Monitorizar con marcadores bioquímicos

• Alimentación post alta individualizada según crecimiento :

  • Mantención de fórmula PT o fortificante de LM

    • 40 - 52 sem post- concepcional

    • Incluso hasta los 6 meses según velocidad de crecimiento

      • PT alimentados con FP alcanzan DMO comparable a RNT a los 6 meses de edad post natal.

      • PT alimentados con LMF alcanzan DMO comparable a RNT a los 2 años de edad post natal.

• Faienza MF. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143

 

 

Outcomes of standardised approach to metabolic bone disease of prematurity

• Factores de riesgo a los cuales se ven enfrentados los prematuros.

• Intervenciones realizadas si prima la Calciopenia o la Fosfopenia (abajo).

• Lit Kim Chin .  J Paediatr Child Health. 2018 Jun;54(6):665-670

 

 

En resumen…

• Para prevenir :

  • Prevención nutricional.

  • La  EOM Pt es una enfermedad nutricional

  • Fórmula de prematuros

  • LM Fortificada

  • Vit D (niveles con 20 nanogramos/ml) son suficientes para buena salud ósea

• Como Monitorizar la EOM   Ver tabla inferior

  • Cuando

  • Que medir

• Tratamiento : depende de si estoy viendo :

  • Estado Calciopénico

  • Estado fosfopénico

  • Lo cual va a depende de la activación o no de PTH y reabsorción tubular de Fosfato.

• Chinoy A, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019;0:F1–F7

       

 

 

Conclusiones

• Falta de Consensos en diagnóstico, tratamiento y seguimiento

• El screening de EOM del PT debe enfocarse en pacientes con Factores de Riesgo

• Mayormente asociado a déficit de Ca o P, déficit de vitamina D suele ser menos relevante en la etiopatogenia, pero importante en el tratamiento

• Ausencia de examenes específicos para hacer el diagnóstico de EOM del PT

• Los exámenes de imágenes son tardíos y se realizan en situaciones puntuales

• El manejo de EOM del PT pone énfasis en prevención  : manejo nutricional

  • Ca + P + Vitamina D