Neuroblastoma congénito

Elena Minakova                       Neoreview 2020

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1. Es importante reconocer la presentación clínica variable asociada con el neuroblastoma durante el período neonatal, porque este tumor puede presentarse en cualquier lugar a lo largo del eje de los ganglios simpáticos, desde la base del cráneo hasta la pelvis.

2. 2. Los neuroblastomas pueden retroceder espontáneamente en bebés menores de 12 meses, lo que da como resultado tratamientos tumorales menos invasivos en los recién nacidos en comparación con los protocolos estándar utilizados en niños mayores.

INTRODUCCION

El neuroblastoma, que se traduce como “tumor nervioso inmaduro”, es uno de los tumores sólidos extracraneales embrionarios más comunes de la infancia. Estos tumores heterogéneos se originan de células pluripotenciales de la cresta neural que comprometen los ganglios neuronales del sistema nervioso periférico. (1)(2) Debido a que los ganglios simpáticos van desde la base del cráneo hasta el cóccix, los neuroblastomas pueden desarrollarse en cualquier parte del eje simpático suprarrenal, incluyendo el cuello, el abdomen, las glándulas suprarrenales o el área pélvica. (3) La presentación clínica del neuroblastoma es muy variable y depende del sitio de origen y la extensión de la enfermedad. (4)

La mayoría de los tumores se originan en el abdomen (65 %), con más de la mitad de esos tumores localizados en la glándula suprarrenal. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 17 a 18 meses, y aproximadamente el 40 % de los pacientes tienen menos de 1 año de edad en el momento del diagnóstico. (3) En general, los lactantes menores de 1 año tienen resultados favorables, con regresión espontánea del tumor, mientras que los niños mayores de 18 meses requieren quimioterapia y tratamiento extensos. Es destacable que los factores pronósticos biológicos asociados con los neuroblastomas congénitos difieren de los que se encuentran en niños mayores. Esta revisión proporcionará información sobre la patogenia, la presentación clínica variable y el tratamiento específico del neuroblastoma congénito.

El neuroblastoma congénito se define como un neuroblastoma que se encuentra dentro del primer mes de vida. (4) A los efectos de este artículo, fetal se define como 8 semanas después de la fertilización hasta el nacimiento, perinatal se refiere desde la semana 28 de gestación hasta el nacimiento y neonatal se refiere al nacimiento hasta el primer mes de edad.

EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

La incidencia general de neuroblastoma en los Estados Unidos es de aproximadamente 650 casos por año, y las tasas se mantuvieron estables durante las últimas décadas. (5) El neuroblastoma es un poco más común en los bebés varones, con la incidencia más alta informada en los bebés blancos en comparación con los grupos negros, asiáticos, hispanos o indoamericanos. (2) En el contexto del neuroblastoma congénito, aproximadamente el 20 % de los casos se diagnostican antes del parto, mientras que el 16 % se diagnostican en el primer mes de vida. (6) En general, el diagnóstico de neuroblastoma en lactantes menores de 12 meses tiene un buen pronóstico con una tasa de supervivencia estimada a los 5 años del 90 %.

Los factores de riesgo ambientales y genéticos que predisponen al desarrollo de neuroblastomas son un área de investigación activa y en curso. No se han asociado factores de riesgo ambientales específicos con el desarrollo de neuroblastoma aparte de un mayor riesgo de desarrollo de neuroblastoma en el contexto de anomalías congénitas importantes. (7) Curiosamente, la ingesta adecuada de ácido fólico materno parece reducir el riesgo de desarrollo de neuroblastoma en un 60 %. (8) Desde una perspectiva genética, solo entre el 1 % y el 2 % de los neuroblastomas son de naturaleza familiar, con la gran mayoría de los casos con una anomalía genética subyacente asociada con anomalías cromosómicas esporádicas identificadas en aproximadamente el 50 % de los casos. (9)

PATOGENIA

El neuroblastoma es único en comparación con otros tumores debido a su heterogeneidad y variedad de comportamientos clínicos, incluyendo la regresión completa espontánea del tumor o formas metastásicas altamente agresivas refractarias a los regímenes de quimioterapia estándar. (2) El amplio espectro de presentación del neuroblastoma está relacionado con el complejo proceso de desarrollo de la cresta neural en varias etapas que debe ocurrir para que se complete el destino celular y la migración. Durante el desarrollo normal, las células progenitoras de la cresta neural son tiras bilaterales de células que flanquean cada lado del tubo neural (Figura 1A). Las células de la cresta neural exhiben un potencial de diferenciación multipotente luego de la exposición a varios gradientes de señalización a lo largo del proceso de desarrollo. Específicamente, las células de la cresta neural pueden diferenciarse en 3 circuitos diferentes dentro del cuerpo: 1) melanocitos, 2) condroblastos y osteoblastos, y 3) neuronas y glía (Fig. 1A). (10) En este último caso, las células de la cresta neural juegan un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso periférico, ya que se diferencian en neuroblastos y forman ganglios simpáticos y parasimpáticos, o se convierten en células cromafines de la médula suprarrenal que son responsables de la liberación de catecolaminas en respuesta al estrés (Figura 1B)

La señalización aberrante durante el proceso de maduración de la cresta neural ha sido implicada en la formación de neuroblastomas y probablemente esté influenciada por una multitud de factores epigenéticos. (2) Un punto de tiempo crítico en el desarrollo de la cresta neural implica la finalización exitosa de la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT). La EMT es un proceso por el cual las células pierden su interacción de adhesión célula-célula y se convierten en células madre mesenquimales que migran a sus ubicaciones anatómicas apropiadas (Fig. 1A). (2) La expresión anómala del factor de transcripción que rige este punto temporal clave puede provocar que las células de la cresta neural anormalmente diferenciadas se dispersen por todo el cuerpo en un estado altamente proliferativo con resistencia a la apoptosis. Varios factores de transcripción se han implicado en la EMT anormal e incluyen sox10, foxD3, c-MYC y
MYCN. (3)(10)(11)

Figura 1. Destinos y desarrollo de las células de la cresta neural. A. El neuroectodermo y el tubo neural (NT) se muestran en la ilustración. Las células de la cresta neural derivan de la capa germinal ectodérmica embrionaria y se muestran migrando a sitios anatómicos apropiados bilateralmente. B. Exposición de desarrollo normal a varias moléculas de señalización dan como resultado que los neuroblastos se diferencien en los ganglios neuronales del sistema nervioso periférico o en las células cromafines de la glándula suprarrenal. Los niveles de expresión anormales de MYCN, ALK o varios factores de transcripción, incluidos foxD3 y sox10, dan como resultado la formación de tumores. La flecha roja apunta a la formación de un neuroblastoma como se ilustra por una colección de pequeñas células azules. Cabe destacar que los entornos de señalización anormales que gobiernan la diferenciación de neuroblastos también puede conducir a la formación de ganglioneuroblastoma o ganglioneuroma (no se muestra). (Ilustración creada con BioRender.com.)

Además de la expresión anormal del factor de transcripción durante la EMT, también se han identificado varios oncogenes de neuroblastoma que incluyen la familia de oncogenes MYC (c-MYC, MYCN, MYCL) y el gen ALK (Figura 1B). La activación excesiva de los factores de transcripción MYC conduce a la inhibición de la diferenciación, la tumorigénesis, la angiogénesis y reducción de la adhesión celular. (12) Además de las funciones antes mencionadas, el factor de transcripción MYCN también puede estimular la apoptosis y promover la EMT durante la diferenciación de las células de la cresta neural. (2) Esta propiedad única de MYCN es importante porque distintos perfiles de expresión de ARNm de neuroblastoma transcripcional MYCN/c-MYC pueden predecir el pronóstico del tumor. Por ejemplo, la amplificación de copias de MYCN/c-MYC (> 10 copias) está asociada con un subtipo de neuroblastoma muy agresivo que se encuentra en ~ 20 % de los casos. Mientras tanto, los neuroblastomas de copia única de MYCN (estadio 4S no amplificado) a menudo se diseminan por todo el cuerpo, pero se asocian con un pronóstico clínico favorable y regresión espontánea secundaria a apoptosis celular masiva. El mecanismo de acción específico para la regresión en este subtipo de neuroblastoma no está claro y requiere más investigación.
Los tipos de neuroblastoma familiar y esporádico se han relacionado con mutaciones dentro del oncogén ALK. ALK es un receptor de tirosina quinasa que regula la proliferación de células madre y la expresión de MYCN corriente abajo. La expresión de ALK es poco común en la edad adulta, mientras que este gen se sobreregula con frecuencia durante el desarrollo temprano del sistema nervioso. Las mutaciones de ganancia de función en 3 posiciones de aminoácidos diferentes (F1174, F1245 y R1275) comprometen el 85 % de las mutaciones de ALK en formas familiares de neuroblastoma y comprometen un total del 1 % al 2 % del total de casos de neuroblastoma. (13) Además, las mutaciones somáticas de ALK están asociadas con el neuroblastoma esporádico y muestran sitios de mutación idénticos al neuroblastoma familiar. Desafortunadamente, la señalización de ALK está asociada con la coamplificación de MYCN, lo que da como resultado un mal pronóstico general del tumor. (13) Según Trigg y Turner, "también se ha encontrado que la sobreexpresión de ALK ocurre durante las recaídas de NB, lo que lo convierte en un antígeno tumoral ideal para las terapias farmacológicas debido a su distribución restringida en el tejido normal y la sobreexpresión en el neuroblastoma". (13)

Además de los oncogenes que contribuyen a la patogenia del neuroblastoma, también se han encontrado anomalías en la expresión del gen homeobox 2B emparejado (PHOX2B) en formas familiares y esporádicas de neuroblastoma. PHOX2Bis es un regulador central del desarrollo neuronal autonómico y las mutaciones dentro de este gen pueden detener la maduración de las neuronas simpáticas. Curiosamente, las mutaciones en diferentes regiones del gen PHOX2B también se relacionan con otros trastornos relacionados con la cresta neural, como la enfermedad de Hirschsprung y el síndrome de hipoventilación central congénita. (14)
 

En la última década, los estudios de asociación de todo el genoma han identificado variantes genéticas comunes y raras que contribuyen al riesgo de desarrollo de neuroblastoma. (15) Según Caren et al, (16) los tumores con ganancias y pérdidas de cromosomas completos tienen un mejor pronóstico, mientras que las deleciones de partes de los brazos cromosómicos 1p, 11q, 14q, o ganancia de 17q, y la amplificación de MYCN se asocian con una mal pronóstico. (17) En general, aproximadamente otros 12 genes se han implicado en el desarrollo del neuroblastoma y comparten una característica común al causar inestabilidad del genoma, mitosis desregulada y separación cromosómica anormal. Desafortunadamente, no se ha encontrado ninguna alteración del genoma específica del neuroblastoma en todos los neuroblastomas, por lo que la heterogeneidad de este tumor sigue siendo un desafío para predecir la respuesta al tratamiento y los resultados.

PRESENTACIÓN CLÍNICA MATERNO FETAL DE NEUROBLASTOMA CONGENITO , DIAGNOSTICO, PRONOSTICO Y TRATAMIENTO

Presentación clínica

Los neuroblastomas congénitos se detectan con mayor frecuencia en la ecografía fetal entre las 33 y 36 semanas de edad gestacional. (6) La mayoría de los neuroblastomas se encuentran incidentalmente en la ecografía sin ningún signo de sufrimiento materno o fetal. Sin embargo, los informes maternos de aumento de la sudoración, vómitos, sofocos, dolores de cabeza y nerviosismo se han atribuido al aumento de catecolaminas producido por el neuroblastoma congénito en el feto. (6) El riesgo materno de hipertensión aumenta como consecuencia de la tormenta de catecolaminas del neuroblastoma, y también se ha informado preeclampsia en casos de metástasis de neuroblastoma placentario. Además, la hidropesía fetal puede ocurrir en el contexto de una carga tumoral metastásica significativa debido a la compresión de estructuras vasculares fetales clave con insuficiencia cardíaca de alto gasto resultante.

Diagnóstico imagenológico de neuroblastoma congénito

El uso cada vez mayor de la tecnología de ultrasonido ha llevado a una mayor detección prenatal de neuroblastoma congénito. Aproximadamente el 75% de los tumores de neuroblastoma se localizan en las glándulas suprarrenales, de los cuales más de la mitad se encuentran en la glándula suprarrenal derecha. (7) Los neuroblastomas suprarrenales se pueden clasificar en 3 morfologías diferentes según la apariencia ultrasonográfica: 1) masas sólidas que varían de 2 a 4 cm con una propensión a la expansión de tamaño prenatal continua, 2) masas quísticas hipoecoicas o 3) masas quísticas con una mezcla de material sólido hipoecoico y ecogénico (Figura 2A,B). (6) La mitad de los neuroblastomas suprarrenales congénitos son de naturaleza quística y deben diferenciarse de una hemorragia suprarrenal, que es la causa más frecuente de presentación de masas suprarrenales en recién nacidos, con una incidencia de 1,9 por 1.000 nacimientos. (6) Las hemorragias suprarrenales también comparten una preferencia por la glándula suprarrenal derecha y pueden presentarse como una masa quística dependiendo de la edad de la hemorragia (Figura 2C,D).

La presencia de una masa suprarrenal fetal en la ecografía requiere seguimiento con imágenes de resonancia magnética (IRM) fetal para diferenciar el neuroblastoma del secuestro pulmonar infradiafragmático extralobular, hiperplasia suprarrenal congénita, quiste esplénico, quistes de duplicación entérica, urinoma o hemorragia suprarrenal. (18) Además, la resonancia magnética fetal también es necesaria para diferenciar los neuroblastomas congénitos localizados en sitios menos comunes, que incluyen el mediastino posterior (~ 20%), pelvis (< 5%) y cuello (< 5%). (19)

Pronóstico

 El Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS) se utiliza para la estadificación del neuroblastoma tanto en recién nacidos como en niños (Tabla 1). Aunque el pronóstico del neuroblastoma congénito fetal no se puede determinar hasta una evaluación adicional después del nacimiento, aproximadamente el 90 % de los neuroblastomas perinatales tienen un buen pronóstico, porque la mayoría de los tumores se encuentran en etapa 1 o 2. En particular, el neuroblastoma quístico es una variante única que se observa específicamente en el período perinatal y se cree que es un neuroblastoma in situ resultante de la necrosis o hemorragia real del tumor durante el desarrollo. (7) Esta lesión particular consiste en un nido focal de neuroblastos dentro de la pared de un quiste intacto más bien que un infiltrado de células tumorales. Los estudios que compararon neuroblastomas congénitos quísticos versus no quísticos concluyeron que los tumores quísticos tenían tasas más altas de detección en ecografía, menor incidencia de metástasis y niveles más bajos de marcadores tumorales, características histológicas favorables y sin amplificaciones de MYCN. (7)(20) Además, la mayoría de los neuroblastomas quísticos se clasificaron como enfermedad "especial" (4S) en estadio 1 o estadio 4 con regresión espontánea. (6)(7) En general, los neuroblastomas congénitos suelen tener copias normales de MYCN e incluso los números de copias anormales no tienen un efecto sustancial sobre el pronóstico en el contexto de un tumor localizado (Tabla 1 y Tabla 2). (6)(20)

Tratamiento

Las decisiones de tratamiento sobre el neuroblastoma congénito se toman después del nacimiento en espera de una evaluación adicional, que incluye estudios de imágenes, pruebas de laboratorio y presentación clínica. Basado en un estudio prospectivo de 83 bebés menores de 6 meses con pequeñas masas suprarrenales, se demostró una excelente supervivencia y resultados con observación expectante sin necesidad de cirugía en el 81 % de los casos. (21)

Figura 2. Imágenes radiológicas de neuroblastomas congénitos. A, B. Neuroblastoma quístico suprarrenal derecho detectado incidentalmente en un recién nacido masculino de 9 días de edad al que se hizo evaluación ultrasonográfica dada una marca en piel preauricular. A. Imagen ecográfica de un quiste multilocular suprarrenal derecho (flecha) con tabiques y residuos ecogénicos en el análisis Doppler. B. Resonancia magnética nuclear (RMN) ponderada en T2 coronal que muestra una lesión quística (flecha) que aumentó de tamaño durante un mes con leve efecto de masa en el riñón derecho. Esta masa fue seguida usando ultrasonografía seriada y se resolvió espontáneamente a los 11 meses de edad. C, D. Hemorragia suprarrenal izquierda detectada en ecografía prenatal. C. Ecografía de una recién nacida de dos días de vida muestra una lesión suprarrenal izquierda con ecogenicidad heterogénea (flecha). D. El análisis de ultrasonido Doppler muestra ausencia de flujo en la lesión suprarrenal. Esta lesión se resolvió en la exploración de seguimiento de 1 mes (no se muestra) compatible con hemorragia suprarrenal. E–I. Neuroblastoma suprarrenal derecho mixto quístico y sólido visto en ecografía prenatal.

E. La ecografía de una recién nacida el día del nacimiento demuestra una lesión quística suprarrenal derecha con tabiques (flecha) y restos que habían aumentado de tamaño desde la imagen fetal anterior a las 32 semanas de gestación sugerente para neuroblastoma congénito. F. La ecografía realizada 1 mes después demostró un marcado engrosamiento de los tabiques (flecha) y las paredes. G. Ultrasonografía a los 2 meses muestra una masa suprarrenal derecha ahora predominantemente sólida (flecha) con algunos pequeños componentes quísticos. H. Tomografía computarizada (TC) sagital realizado a los 4 meses demuestra una masa mixta quística y sólida (flecha). I. La RM de fase hepatobiliar retardada poscontraste muestra múltiples alteraciones hepáticas. metástasis (flechas). Sin otra enfermedad metastásica, el paciente se encontraba en estadio 4S. Cabe destacar que la masa no era 123I-metaiodobencilguanidina gammagrafía (MIBG) ávida y las metanefrinas en orina no estaban elevadas. J. Resonancia magnética coronal potenciada en T2 de un neuroblastoma suprarrenal izquierdo sólido (flecha) con desplazamiento inferior del riñón izquierdo (punta de flecha) en un lactante varón de 8 días con masa abdominal palpable. K–M. Neuroblastoma de cuello derecho detectado incidentalmente en una resonancia magnética del cerebro en un neonato de 5 días con ventrículo derecho de doble salida y ausencia de timo.

K. La TC transaxial del cuello demuestra una masa que realza heterogéneamente en el espacio carotídeo derecho (región naranja punteada) con ensanchamiento de la bifurcación carotídea (flecha roja continua, arteria carótida externa [ACE]; flecha roja punteada, arteria carótida interna [ICA] ; flecha azul punteada, vena yugular interna [IJV]). La tráquea está comprimida y desplazada hacia la izquierda con un tubo endotraqueal en su lugar (flecha verde), y era una vía aérea difícil que requirió apoyo de otorrinolaringología para ensayos de extubación en la UCIN. L. La tomografía computarizada sagital muestra el desplazamiento anterior de la ECA (flecha roja sólida) y el desplazamiento posterior de la ACI (flecha roja punteada) y vena yugular interna (flecha azul punteada). M. MRI transaxial que muestra la masa realzada en el cuello derecho sin afectación de la columna. N - P. Neuroblastoma torácico paraespinal derecho detectado incidentalmente en una TC para evaluar la enfermedad pulmonar crónica en un lactante con múltiples anomalías congénitas. N. La TC transaxial a los 2 meses demuestra una lesión del tejido blando paraespinal derecho (flecha). O. La TC posterior a los 4 meses muestra un intervalo marcado crecimiento de la masa paraespinal derecha (flecha). P. En la resonancia magnética, la masa invade el neuroforamen torácico derecho (flecha), pero no invade el canal vertebral. 

Tabla 1. - International Neuroblastoma Staging System (INSS)

Tabla 2.-  Children’s Oncology Group Risk Assignment for Infants of Age < 12 meses

Presentación neonatal de neuroblastoma congénito y aproximación al diagnóstico

Presentación clínica

La presentación clínica neonatal del neuroblastoma puede ser muy variable porque los síntomas dependen del sitio de origen del tumor, la presencia de metástasis y la coexistencia de síndromes neoplásicos. Los sitios de tumores primarios (enumerados de mayor a menor frecuencia) incluyen la glándula suprarrenal, el retroperitoneo paravertebral, el mediastino posterior, el cuello y la pelvis. (1)(19) Es importante señalar que en algunos casos de neuroblastoma congénito, si la masa no se detecta prenatalmente, entonces un recién nacido puede estar asintomático y podría tener un tumor con regresión espontánea que nunca fue clínicamente evidente.
 

Debido a que las glándulas suprarrenales son el sitio más común de neuroblastoma congénito, el 65% de los recién nacidos presentan una masa retroperitoneal unilateral abdominal (Figura 2, E-I). (6) La compresión de la arteria renal por el tumor puede activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona y provocar hipertensión (Figura 2, J). La hipertensión y la taquicardia también pueden resultar de la liberación de catecolaminas del neuroblastoma.(1)

Si el sitio primario de origen del neuroblastoma es el cuello, se puede palpar una masa lateral en el cuello y puede asociarse con estridor y disnea, según el grado de compresión de las vías respiratorias (Figura 2, K-M). (22)(23) En el caso de un neuroblastoma cervical de rápido crecimiento, el síndrome de Horner congénito puede estar presente y se caracteriza por miosis, ptosis, enoftalmos y heterocromía del iris. (1)(9) Los recién nacidos con casos aislados de síndrome de Horner congénito unilateral deben someterse a una investigación exhaustiva para evaluar el cuello, el tórax y el abdomen en busca de masas secundarias de neuroblastoma junto con análisis de laboratorio de orina para detectar metabolitos de catecolaminas. (9)

 
Los neuroblastomas torácicos se pueden encontrar de manera incidental o pueden presentarse con dificultad respiratoria, estridor, compresión de las vías respiratorias y síndrome de Horner. Debido a que los neuroblastomas surgen de los ganglios simpáticos paravertebrales, pueden acceder al canal espinal a través de los agujeros neurales y formar un tumor paravertebral (Figura 2, N–P) con una forma característica descrita como “pesa”. La compresión de la médula espinal a causa de este tumor puede conducir a una situación neurológica de emergencia rápida que resulta en una posible parálisis permanente de las piernas y pérdida de la función intestinal/vejiga en los recién nacidos. (1)(9)

La enfermedad metastásica en estadio 4S (Tabla 2), definida como diseminación limitada al hígado, nódulos cutáneos y/o médula ósea (menos del 10 % de afectación de la médula ósea), ocurre solo en lactantes menores de 1 año (Figura 2, I). (24) Los recién nacidos con enfermedad metastásica 4S están gravemente enfermos y se presentan con una gran distensión abdominal secundaria al agrandamiento del hígado por metástasis y con frecuencia requieren intubación posterior por compromiso respiratorio. Además de palidez, taquipnea y letargo, una presentación única en estos lactantes consiste en nódulos subcutáneos en forma de “panecillo de arándanos” asociados con metástasis de neuroblastoma en la piel. (25)

Presentación del Síndrome de Neuroblastoma Opsoclonus-Myoclonus.

La etiología de este síndrome inusual se relaciona con los anticuerpos antineuroblastoma que exhiben reactividad cruzada con las células de Purkinje del cerebelo, lo que resulta en ráfagas conjugadas de movimientos oculares multidireccionales, ataxia y anomalías conductuales. (1) En particular, esta presentación no ocurre en el período neonatal debido al tiempo requerido para la formación de anticuerpos, con una mediana de edad de presentación de 18 a 22 meses.
 

Síndrome de Kerner-Morrison.

Esta rara presentación de diarrea secretora en un recién nacido es secundaria a la presencia de un tumor neuroblástico que secreta un péptido intestinal vasoactivo. Aunque la mayoría de las neuronas simpáticas liberan catecolaminas, un pequeño subconjunto de neuronas colinérgicas en realidad puede liberar péptidos intestinales vasoactivos, lo que provoca diarrea crónica y anomalías electrolíticas en el recién nacido. (26)

Diagnóstico

Prueba de laboratorio.

En caso de sospecha de neuroblastoma congénito, se debe realizar un hemograma completo, un panel de electrolitos y un panel de función hepática y renal al nacer. Además, se deben realizar análisis de orina para evaluar los metabolitos de catecolaminas, ácido vanillilmandélico y ácido homovanílico, ya que estos metabolitos están elevados en > 90% de los neuroblastomas. Otros marcadores bioquímicos útiles para el pronóstico y la evaluación de la respuesta al tratamiento del tumor incluyen los niveles séricos basales de lactato deshidrogenasa, enolasa específica de neuronas y ferritina como marcadores no específicos de la carga tumoral. Los resultados adversos son más probables si los niveles de lactato deshidrogenasa son superiores a 1500 U/L (25 mkat/L), enolasa específica de neuronas superior a 100 ng/mL, ferritina superior a 142 ng/mL (142 mg/L),
y si la relación entre el ácido vanililmandélico y el ácido homovanílico en orina es inferior a 1. (19) En recién nacidos con antecedentes familiares conocidos de neuroblastoma, se deben medir las catecolaminas en orina junto con screening genético para mutaciones de ALK y PHOX2B, independientemente del screening prenatal tranquilizador. (1)

Imagenología de neuroblastoma congénito en el neonato .

La ecografía es el estudio de imagen inicial recomendado de elección en recién nacidos con sospecha de neuroblastoma. (1) La radiografía de tórax o abdomen también puede mostrar evidencia de calcificaciones inespecíficas, que ocurren en el 50% de los neuroblastomas congénitos. No se prefiere realizar biopsias en bebés porque pueden ser invasivas y técnicamente desafiantes. Además, existe una alta probabilidad de resolución espontánea del tumor en lactantes menores de 6 meses. (27) En consecuencia, se recomienda una resonancia magnética dentro de las primeras 9 semanas después del nacimiento para evaluar la caracterización del tumor primario y cualquier metástasis en el abdomen, la columna vertebral y la pelvis. (1) Las imágenes del abdomen son particularmente importantes porque el hígado es el sitio más común de metástasis de neuroblastoma.

La tomografía computarizada (TC) del tórax también puede estar justificada para una evaluación completa de las metástasis en los pulmones.

Se recomienda una gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina (MIBG) para una evaluación adicional de metástasis si una masa detectada es > 1 cm o si las catecolaminas en orina están elevadas. (1) MIBG es un precursor de catecolaminas que las células neuroblásticas absorben fácilmente, con una absorción máxima por parte de las células neuroblásticas entre 24 y 96 horas después de la administración. (19)(28) Sin embargo, en el contexto de los neuroblastomas perinatales, solo el 70 % de los neuroblastomas congénitos son ávidos de MIBG, lo que genera la posibilidad de resultados falsos negativos. (6)

Evaluación Patología 

Según el INSS, los tumores neuroblásticos se pueden diferenciar en 3 subtipos: neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma. (29) De los 3 subtipos tumorales, el neuroblastoma es la forma más agresiva, con la apariencia más indiferenciada. Los neuroblastomas consisten principalmente en neuroblastos con un mínimo de células de Schwannian. Desde el punto de vista morfológico, el neuroblastoma consta de pequeñas células redondas de color azul y es comparable en apariencia histológica a otros tumores de células pequeñas de color azul, como el sarcoma de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcoma. (9) Mientras tanto, los ganglioneuroblastomas tienen una combinación de células de Schwannian y neuroblastos, mientras que los ganglioneuromas están compuestos principalmente de células de Schwannian y generalmente son benignos.
 

Según el sistema actual de clasificación de patologías del neuroblastoma, se pronostican resultados favorables en niños menores de 1.5 años que tienen neuroblastomas pobremente diferenciados, acompañados de un índice de mitosiscariorrexis intermedio bajo. Los tumores desfavorables son indiferenciados y tienen altos índices de mitosis-cariorrexis a cualquier edad de presentación. En general, el pronóstico para el neuroblastoma congénito es favorable según el sistema de estratificación de asignación de riesgos del Children's Oncology Group (COG), como se muestra en la Tabla 2.

Pronóstico neonatal y tratamiento del neuroblastoma

Pronóstico
 

En general, el neuroblastoma neonatal representa menos del 5 % del total de casos de neuroblastoma y se asocia con una supervivencia del 90 % si la edad al momento del diagnóstico es menor de 12 meses. En los recién nacidos se utiliza un método de diagnóstico menos invasivo porque la evolución natural del neuroblastoma congénito implica una regresión espontánea en la mayoría de los casos. La regresión espontánea generalmente ocurre si no hay amplificaciones de MYCN, no hay pérdida del cromosoma 1p y un número casi triploide de cromosomas. (27) Las tablas 1 y 2 resumen los criterios actuales de estadificación y pronóstico de riesgo utilizados para clasificar los neuroblastomas. Además, varias variables biológicas de pronóstico también son útiles para distinguir entre resultados favorables y adversos. Por ejemplo, se sabe que los resultados adversos están altamente asociados con más de 10 copias del oncogén MYCN. Según el Resumen de consulta de datos médicos del Instituto Nacional del Cáncer, "las aberraciones cromosómicas segmentarias que se encuentran en los cromosomas 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p se observan a menudo en tumores de neuroblastoma en estadio 4 de alto riesgo".(27) Hallazgos histológicos desfavorables indicativos de neuroblastoma indiferenciado o lactato deshidrogenasa , la ferritina y enolasa específica de neuronas elevadas también son indicativos de resultados adversos. (19)

Tratamiento del neuroblastoma en el Neonato

Neuroblastoma neonatal de bajo riesgo. Según el estudio COG ANBL1232, el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales sólidos pequeños de estadio 1 "menos de 3,1 cm o tumores quísticos de menos de 5 cm" se puede observar sin biopsia para evitar complicaciones quirúrgicas en recién nacidos y bebés menores de 6 meses. (27) La quimioterapia generalmente se reserva para pacientes con neuroblastoma sintomático que causa compresión de la médula espinal y consiste en dosis bajas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina o etopósido. (27) Sin embargo, existe un debate sobre el tratamiento óptimo para los tumores no amplificados de MYCN en estadio 2B o estadio 3 favorables en lactantes menores de 12 meses y la necesidad de quimioterapia adjunta. Se están realizando más estudios del COG sobre este enfoque de tratamiento.
 

Neuroblastoma neonatal de riesgo intermedio. La quimioterapia a menudo se administra antes de la resección y la cantidad de ciclos de quimioterapia depende de los factores de riesgo biológicos del tumor y de la respuesta a la terapia. Según el COG, se prescriben de 4 a 8 ciclos de quimioterapia con carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. (27)(30) Se dan 4 ciclos en caso de variables de pronóstico biológico favorable y 8 ciclos en caso de tumores desfavorables. Sin embargo, varios estudios europeos también han demostrado que los bebés con neuroblastomas asintomáticos en estadio 3 o 4 pueden tener resultados favorables solo con cirugía y observación sin necesidad de quimioterapia. (27) Se requieren más estudios en el grupo de lactantes para determinar el riesgo y los beneficios óptimos del uso de quimioterapia sobre la observación prolongada después de la resección quirúrgica. La radioterapia también se puede administrar a los neuroblastomas de riesgo intermedio, pero se reserva para casos de enfermedad progresiva a pesar de la administración previa de quimioterapia. (27)(30)
 

Neuroblastoma neonatal de alto riesgo. Aproximadamente del 8% al 10% de los lactantes tendrán enfermedad en etapa 4 o etapa 4S con amplificación de MYCN y un mal pronóstico asociado. (27) A pesar de los enfoques de tratamiento actuales, la tasa de supervivencia infantil de 2 a 5 años en tales casos es del 30%. El curso del tratamiento se divide en 4 fases: 1) inducción (quimioterapia y resección quirúrgica), 2) consolidación (terapia mieloablativa y trasplante de células madre), 3) posconsolidación (radioterapia al sitio del tumor primario y metástasis), y 4) mantenimiento (erradicación de enfermedad mínima). (27)(30) Vale la pena señalar que aunque la enfermedad 4S sin amplificación de MYCN conlleva un pronóstico positivo en lactantes menores de 12 meses, la presencia de enfermedad en estadio 4S en un lactante menor de 2 meses se asocia con un mal pronóstico, independientemente del estado de copia de MYCN debido a complicaciones relacionadas con insuficiencia y disfunción hepáticas. (31)

Conclusiones

Los neuroblastomas congénitos representan el 5% del total de casos de neuroblastoma vistos anualmente. Exhiben características físicas y biológicas únicas en el grupo fetal-neonatal, que generalmente resultan en una regresión tumoral espontánea. No obstante, el tumor puede presentarse en varias ubicaciones primarias y con diferentes síntomas clínicos, incluidas situaciones médicas emergentes de parálisis neonatal de inicio repentino si un neuroblastoma paravertebral comprime la médula espinal. Comprender la patología única del neuroblastoma congénito en los recién nacidos alertará al médico para incluir este tumor en el diagnóstico diferencial. Además, la comprensión de los neuroblastomas perinatales también conduce a un asesoramiento más informado que se brinda a las familias de un feto o recién nacido afectado por esta afección.

Preguntas

1. Neuroblastomas are neural crest tumors that are diagnosed in infants younger than 1 year in 40% of cases. Aberrant signaling and arrest of the neural crest cell maturation process are implicated in the development of neuroblastoma. In particular, disruptions in the epithelialto- mesenchymal transition (EMT) process have been linked to abnormally differentiated neural crest cells that can migrate throughout the body. Which of the following statements regarding the pathophysiology of neuroblastoma is correct?

A. Tumors with whole chromosome gains and losses have a worse prognosis than those with deletions or gains of parts of the chromosome.
B. Excessive activation of MYC transcription factors leads to inhibition of EMT during neural crest cell differentiation.
C. PHOX2B gene mutations are associated with neural crest disorders including both sporadic and familial forms or neuroblastoma, Hirschsprung disease, and congenital central hypoventilation syndrome.
D. ALK oncogene signaling is associated with overall good prognosis.
E. Amplification of MYCL is associated with highly aggressive neuroblastomas.
 

2. Congenital neuroblastomas can be diagnosed prenatally, most commonly as an incidental finding during routine prenatal ultrasonography. Which of the following statements regarding the diagnosis of fetal neuroblastoma is correct?

A. Congenital neuroblastomas are typically detected at the time of the fetal anatomy scan between 18 and 20 weeks’ gestation.
B. Neuroblastoma tumors are most commonly localized to the right adrenal gland.
C. More than 50% of adrenal neuroblastomas are categorized as solid masses.
D. Congenital neuroblastomas are located in the neck area in 20% of cases.
E. Maternal sweating, vomiting, flushing, and headaches secondary to catecholamine surge occur in 40% of cases of pregnancies complicated by congenital neuroblastoma.
 

3. The neonatal clinical presentation varies based on the tumor location, presence or absence of metastases, and coexistence of neoplastic syndromes. Some neonates are asymptomatic whereas others with stage 4S (special) disease are critically ill, with severe abdominal distention, respiratory distress, pallor, lethargy, and presence of “blueberry muffin” subcutaneous nodules. Which of the following locations represents the second most common site of origin of congenital neuroblastoma after the adrenal glands?
 

A. Paravertebral.
B. Retroperitoneum.
C. Posterior mediastinum
D. Neck.
E. Pelvis.

4. In a neonate with suspected congenital neuroblastoma, which of the following laboratory findings is most likely to increase the likelihood of adverse outcome?
 

A. A lactate dehydrogenase level less than 750 U/L (<12.5 mkat/L).
B. A neuron-specific enolase level less than 50 ng/mL.
C. A ferritin level less than 42 ng/mL (<42 mg/L).
D. A urine vanillylmandelic acid to homovanillic acid ratio less than 1.
E. The presence of an absolute neutrophil count less than 500/mL (<500 109/L) on initial complete blood cell count.

5. Neonatal neuroblastoma accounts for less than 5% of total neuroblastoma cases. Most neonatal neuroblastoma are classified as stage 1 or 4S and are characterized by the occurrence of spontaneous regression with a 90% survival rate if diagnosed before 1 year of age. Which of the following findings is associated with spontaneous regression?
A. Presence of MYCN amplifications (10–15 copies).
B. Loss of chromosome 1p.
C. Presence of segmental chromosomal aberrations on chromosomes 3p, 11q, 14q, and 17p.
D. Undifferentiated neuroblastoma on histology.
E. Presence of a near triploid number of chromosomes.

References