Sepsis neonatal

Diciembre 2022

 

 

 

Biomarcadores para diagnóstico de Sepsis neonatal


Joseph B. Cantey, MD,                          Clin Perinatol 48 (2021) 215–227

 

KEY POINTS

Introducción


La sepsis neonatal sigue siendo una causa sustancial de morbilidad y mortalidad en el entorno de neonatología.1 La sepsis en recién nacidos y lactantes pequeños es difícil de diagnosticar, debido a que los neonatos manifiestan signos clínicos inespecíficos en respuesta a la sepsis (p. ej., distrés respiratorio, hipotensión, apnea) que podría indicar condiciones no infecciosas. Además, el tiempo hasta los antibióticos afecta el outcome de la sepsis neonatal; por lo tanto, existen motivaciones tanto clínicas como de cumplimiento para identificar y tratar a los recién nacidos con sepsis de manera expedita.2,3 Como resultado, los médicos suelen usar biomarcadores séricos para medir la inflamación y la infección y evaluar el riesgo de sepsis del neonato. Este artículo revisa el estado actual del diagnóstico de la sepsis neonatal, destaca los usos y las limitaciones de los biomarcadores actuales y analiza las características y la vía de desarrollo de un biomarcador teórico ideal para la sepsis neonatal.

 

Definiciones


La sepsis neonatal se ha definido vagamente como una infección de un sitio estéril (p. ej., sangre, orina, líquido cefalorraquídeo) y signos clínicos de enfermedad. La infección en las primeras 72 horas de vida se define como sepsis de inicio temprano (EOS) y generalmente se asocia con factores de riesgo perinatales como infección e inflamación intrauterina (es decir, corioamnionitis), ruptura prolongada de membranas y colonización materna por Streptococcus del grupo B. 4,5

 

Para los neonatos atendidos en la sala de recién nacidos o en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), la infección después de las 72 horas de edad se define como sepsis de inicio tardío (LOS) y se asocia con la transmisión asociada a atención en salud 6  

 

Las infecciones entre los neonatos de más de 72 horas que han sido dados de alta generalmente se asocian con patógenos adquiridos en la comunidad y se le conoce con una variedad de nombres, que incluyen infección bacteriana invasiva, fiebre sin fuente e infección bacteriana grave.7,8 Sin embargo, una discusión sobre el diagnóstico de sepsis para los bebés pequeños que acuden a la atención en la comunidad con sospecha de sepsis está más allá del alcance de este artículo.


SIRS criteria have poor sensitivity and specificity for neonatal sepsis. Coggins and colleagues10 evaluated SIRS criteria in a case-control study of infants with LOS in their NICU; the sensitivity and specificity of SIRS criteria were 42% and 74%, respectively. Concerningly, most septic infants who developed organ dysfunction did not meet SIRS criteria at the time cultures were obtained. The current diagnostic definition, the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3), mark an intentional shift away from SIRS.9 The Sepsis-3 task force created the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). SOFA uses a variety of objective clinical components, including fraction of inspired oxygen; mean arterial pressure, including need for vasopressors; Glasgow coma scale score; need for mechanical ventilation; and bilirubin, platelet, and creatinine concentrations. The neonatal-specific SOFA score can be used to improve prediction of mortality in neonatal sepsis but is not intended as a diagnostic tool.11,12 However, experts have called for specific consensus definitions of sepsis for preterm and term infants.13

La sepsis en adultos se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal como resultado de una respuesta desregulada a la infección.9 Desde principios de la década de 1990, el diagnóstico de sepsis se ha basado en un grupo de hallazgos clínicos diseñados para medir la disfunción orgánica del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ( SIRS). Los criterios SIRS tienen poca sensibilidad y especificidad para la sepsis neonatal. Coggins y colegas10 evaluaron los criterios SIRS en un estudio de casos y controles de bebés con LOS en su UCIN; la sensibilidad y especificidad de los criterios SIRS fueron 42% y 74%, respectivamente. De manera preocupante, la mayoría de los bebés sépticos que desarrollaron disfunción orgánica no cumplieron con los criterios de SIRS en el momento en que se obtuvieron los cultivos. La definición diagnóstica actual, las Definiciones del Tercer Consenso Internacional para Sepsis y Choque Séptico (Sepsis-3), marcan un alejamiento intencional del SIRS.9 El grupo de trabajo Sepsis-3 creó la Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (SOFA). SOFA utiliza una variedad de componentes clínicos objetivos, incluida la fracción de oxígeno inspirado; presión arterial media, incluida la necesidad de vasopresores; puntuación de la escala de coma de Glasgow; necesidad de ventilación mecánica; y concentraciones de bilirrubina, plaquetas y creatinina. La puntuación SOFA específica para neonatos se puede utilizar para mejorar la predicción de la mortalidad en la sepsis neonatal, pero no pretende ser una herramienta de diagnóstico.11,12 Sin embargo, los expertos han pedido definiciones de consenso específicas de sepsis para bebés prematuros y nacidos a término.13


Desafíos en diagnóstico de Sepsis


The diagnosis of neonatal sepsis is difficult (Fig. 1). Distinguishing the individual components of sepsis from a dysregulated response to the infection is challenging. The 3 primary issues in neonatal sepsis diagnosis are (1) the myriad of clinical findings that mimic sepsis rather than represent it, and, as a direct result, (2) concern for falsely negative bacterial cultures, also known as culture-negative sepsis, and (3) the need to treat empirically for a minimum of 24 to 48 hours while cultures incubate. A further complication is that the initiation of antimicrobial therapy before cultures are obtained can sterilize subsequent cultures and decrease the opportunity for accurate diagnosis of sterile site infections.

El diagnóstico de sepsis neonatal es difícil (fig. 1). Distinguir los componentes individuales de la sepsis de una respuesta desregulada a la infección es un desafío. Los 3 problemas principales en el diagnóstico de sepsis neonatal son (1) la gran cantidad de hallazgos clínicos que imitan la sepsis en lugar de representarla y, como resultado directo, (2) la preocupación por los cultivos bacterianos falsos negativos, también conocidos como sepsis con cultivo negativo, y (3) la necesidad de tratar empíricamente durante un mínimo de 24 a 48 horas mientras se incuban los cultivos. Otra complicación es que el inicio de la terapia antimicrobiana antes de que se obtengan los cultivos puede esterilizar los cultivos subsiguientes y disminuir la oportunidad de un diagnóstico preciso de las infecciones del sitio estéril.
Neonatal sepsis is rare; conditions that mimic sepsis are collectively common. For example, apnea, respiratory distress, and hypotension are all 10 to 100 times more common than EOS in very-low-birthweight (<1500 g) infants.14 Transient tachypnea of the newborn, which also mimics EOS, is approximately 200 times more common than EOS (w60 per 1000 live births vs 0.3 per 1000 live births) and results in unnecessary evaluation and treatment of sepsis.15,16 Respiratory distress syndrome affects most preterm infants, including virtually all infants less than 30 weeks’ gestation, and is clinically and radiographically indistinguishable from pulmonary manifestations of EOS.17 Clinicians appreciate the urgency of a neonatal sepsis diagnosis and institution of therapy, but identifying the 1 infant who is septic out of the many who have noninfectious presentations is challenging. Schulman and colleagues18 evaluated antibiotic use in 116 California nurseries and found that the median number of infants treated for EOS for each proven case was 95 (range, 11–336). Antibiotic use for EOS did not correlate with the incidence of EOS at that center.18 Similar studies in both wellbaby nurseries and in NICUs have shown that antibiotic use does not correlate with infant or maternal risk factors.19,20 Diagnostic subjectivity and inefficiency are major contributors to unnecessary antibiotic use in the nursery setting and have spurred efforts to develop objective sepsis biomarkers.21
La sepsis neonatal es rara; las condiciones que imitan la sepsis son colectivamente comunes. Por ejemplo, la apnea, la dificultad respiratoria y la hipotensión son entre 10 y 100 veces más frecuentes que la EOS en lactantes de muy bajo peso al nacer (<1500 g).14 La taquipnea transitoria del recién nacido, que también simula la EOS, es aproximadamente 200 veces más común que EOS (w60 por 1000 nacidos vivos frente a 0,3 por 1000 nacidos vivos) y da como resultado una evaluación y tratamiento innecesarios de la sepsis. clínica y radiográficamente indistinguible de las manifestaciones pulmonares de EOS.17 Los médicos aprecian la urgencia de un diagnóstico de sepsis neonatal y la institución de la terapia, pero identificar el 1 bebé que es séptico de los muchos que tienen presentaciones no infecciosas es un desafío. Schulman y colegas18 evaluaron el uso de antibióticos en 116 guarderías de California y encontraron que la mediana del número de bebés tratados por EOS para cada caso comprobado fue de 95 (rango, 11–336). El uso de antibióticos para EOS no se correlacionó con la incidencia de EOS en ese centro.18 Estudios similares tanto en salas de recién nacidos sanos como en UCIN han demostrado que el uso de antibióticos no se correlaciona con factores de riesgo materno o infantil.19,20 La subjetividad y la ineficiencia diagnósticas son importantes contribuyen al uso innecesario de antibióticos en el entorno de enfermería y han estimulado los esfuerzos para desarrollar biomarcadores de sepsis objetivos.21

 

Fig. 1. Although a formal consensus definition of neonatal sepsis has not been developed, it is generally defined as an infection causing organ dysfunction because of a dysregulated response. As shown, there are many causes of organ dysfunction in infants, particularly those who are premature. Therefore, a careful evaluation for infection and organ dysfunction is indicated before assigning sepsis as the cause of these clinical signs.

Fig. 1. Aunque no se ha desarrollado una definición de consenso formal de sepsis neonatal, generalmente se define como una infección que causa disfunción orgánica debido a una respuesta desregulada. Como se muestra, hay muchas causas de disfunción orgánica en los bebés, particularmente en los prematuros. Por lo tanto, está indicada una evaluación cuidadosa de la infección y la disfunción orgánica antes de asignar la sepsis como la causa de estos signos clínicos.
 

Appropriately obtained bacterial cultures (usually blood culture alone for EOS and blood, urine, and cerebrospinal fluid for LOS) are the gold standard for the diagnosis of neonatal sepsis.22 Cultures should be obtained before antibiotic therapy is initiated. Blood culture sensitivity is directly linked to volume; a weight- based approach is recommended by the American Academy of Pediatrics.23,24 For most term neonates, this equates to 1 mL. The sensitivity of blood cultures approaches 100% if 1 mL of blood is obtained and the culture is processed correctly.25–27 However, many clinicians caring for neonates with suspected sepsis incorrectly view the sensitivity of blood cultures as poor. In many situations, preanalytical issues such as inadequate blood volume or contamination are responsible for the absence of detection of a pathogen or detection of an organism that is not considered to be a pathogen. This problem results in the fartoo- common practices of either providing prolonged antibiotic therapy to infants with sterile cultures for culture-negative sepsis or treating a contaminant organism as a true pathogen.28–30 These practices are unnecessary at best and harmful at worst, leading to increased dysbiosis, adverse short-term and long-term outcomes, and antimicrobial resistance.31 A full discussion of culture-negative sepsis is beyond the scope of this article, but it is an important contributor to the need for better sepsis biomarkers.
Los cultivos bacterianos obtenidos apropiadamente (por lo general hemocultivo solo para EOS y sangre, orina y líquido cefalorraquídeo para LOS) son el estándar de oro para el diagnóstico de sepsis neonatal.22 Los cultivos deben obtenerse antes de iniciar la terapia con antibióticos. La sensibilidad del hemocultivo está directamente relacionada con el volumen; La Academia Estadounidense de Pediatría recomienda un enfoque basado en el peso.23,24 Para la mayoría de los recién nacidos a término, esto equivale a 1 ml. La sensibilidad de los hemocultivos se aproxima al 100 % si se obtiene 1 ml de sangre y el cultivo se procesa correctamente.25–27 Sin embargo, muchos médicos que atienden a recién nacidos con sospecha de sepsis consideran incorrectamente que la sensibilidad de los hemocultivos es mala. En muchas situaciones, los problemas preanalíticos, como un volumen de sangre inadecuado o la contaminación, son responsables de la ausencia de detección de un patógeno o de un organismo que no se considera patógeno. Este problema da como resultado las prácticas demasiado comunes de proporcionar terapia antibiótica prolongada a los bebés con cultivos estériles para sepsis con cultivo negativo o tratar un organismo contaminante como un verdadero patógeno.28–30 Estas prácticas son innecesarias en el mejor de los casos y perjudiciales en el peor, lo que a un aumento de la disbiosis, resultados adversos a corto y largo plazo y resistencia a los antimicrobianos.31 Una discusión completa de la sepsis con cultivo negativo está más allá del alcance de este artículo, pero es un importante contribuyente a la necesidad de mejores biomarcadores de sepsis.
 

 

Although the sensitivity of a properly obtained blood culture is excellent to detect bacterial causes of neonatal sepsis, these cultures require incubation for hours to days to detect growth.32 Most clinical microbiology laboratories incubate blood cultures for 3 to 7 days.33 Identification of the causative bacteria for neonatal sepsis can be achieved in more than 99% of patients by 36 hours in LOS, and recent data suggest that as little as 24 hours may be sufficient to detect pathogens associated with EOS.34–38 However, even if empiric antibiotics are discontinued after 24 hours of administration, infants are still exposed to at least 1 dose of aminoglycosides and/or multiple doses of b-lactams or vancomycin. Even a single dose of antibiotic is capable of causing significant dysbiosis that can persist for months and cause increased susceptibility to infection and autoimmune disease.39–41

Aunque la sensibilidad de un hemocultivo obtenido correctamente es excelente para detectar causas bacterianas de sepsis neonatal, estos cultivos requieren incubación durante horas o días para detectar el crecimiento.32 La mayoría de los laboratorios de microbiología clínica incuban hemocultivos durante 3 a 7 días.33 Identificación de la causa bacterias para la sepsis neonatal se pueden lograr en más del 99% de los pacientes a las 36 horas en LOS, y los datos recientes sugieren que tan solo 24 horas pueden ser suficientes para detectar patógenos asociados con EOS. 34-38 Sin embargo, incluso si los antibióticos empíricos son descontinuado después de 24 horas de la administración, los bebés todavía están expuestos a al menos 1 dosis de aminoglucósidos y/o dosis múltiples de betalactámicos o vancomicina. Incluso una sola dosis de antibiótico es capaz de causar disbiosis significativa que puede persistir durante meses y aumentar la susceptibilidad a infecciones y enfermedades autoinmunes.39–41
These real and perceived limitations to culture-based approaches have fueled interest in developing rapid, accurate biomarkers for neonatal sepsis. Jo¨ rn-Hendrik Weitkamp42 has described the ideal neonatal sepsis biomarker as needing near-perfect sensitivity and a rapid turnaround time. This combination would allow clinicians to delay the initiation of antibiotics for infants with a negative biomarker test. However, at present there is no test for neonatal sepsis that meets the criteria of an ideal biomarker.
Estas limitaciones reales y percibidas de los enfoques basados en la cultura han alimentado el interés en desarrollar biomarcadores rápidos y precisos para la sepsis neonatal. Jo¨ rn-Hendrik Weitkamp42 ha descrito que el biomarcador de sepsis neonatal ideal necesita una sensibilidad casi perfecta y un tiempo de respuesta rápido. Esta combinación permitiría a los médicos retrasar el inicio de antibióticos para bebés con una prueba negativa de biomarcadores. Sin embargo, en la actualidad no existe una prueba para la sepsis neonatal que cumpla con los criterios de un biomarcador ideal


Biomarcadores actuales


The most frequently used laboratory parameters as neonatal sepsis biomarkers include complete blood counts (CBCs) with differential, C-reactive protein (CRP), nd procalcitonin. However, numerous other assays have been investigated and are discussed briefly later. In general, the laboratory tests currently in use as   sepsis biomarkers for neonates and young infants share common characteristics. Most have reasonably good sensitivity and therefore reasonable negative predictive value (NPV). However, specificity and positive predictive value (PPV) are generally poor. These characteristics mean that normal results can be reassuring, but abnormal results are less meaningful because many inflammatory conditions can affect these values in the absence of neonatal sepsis, including maternal preeclampsia, chorioamnionitis, hypoxic-ischemic injury, and in utero growth restriction.43–47

Los parámetros de laboratorio más utilizados como biomarcadores de sepsis neonatal incluyen hemogramas completos (CBC) con diferencial, proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina. Sin embargo, se han investigado muchos otros ensayos y se comentan brevemente más adelante. En general, las pruebas de laboratorio actualmente en uso como biomarcadores de sepsis para recién nacidos y niños pequeños comparten características comunes. La mayoría tiene una sensibilidad razonablemente buena y, por lo tanto, un valor predictivo negativo (VPN) razonable. Sin embargo, la especificidad y el valor predictivo positivo (VPP) son generalmente deficientes. Estas características significan que los resultados normales pueden ser tranquilizadores, pero los resultados anormales son menos significativos porque muchas condiciones inflamatorias pueden afectar estos valores en ausencia de sepsis neonatal, incluidas la preeclampsia materna, la corioamnionitis, la lesión hipóxico-isquémica y la restricción del crecimiento intrauterino.43– 47

The negative sequelae of relying on biomarkers with poor PPV to direct therapy may mean that uninfected neonates with sterile cultures are subject to prolonged antibiotic exposure, for culture-negative sepsis.48,49 In addition, the excellent NPV must be interpreted within the context of the relative rarity of EOS and LOS, and therefore a low pretest probability. Schulman and colleagues18 showed an incidence of 1.1% for EOS and w5% for LOS in infants evaluated for sepsis. Using these low pretest probabilities, even a coin flip has excellent NPV (exceeding 95%).50 The authors are reminded of the classic Simpsons episode51 in which Lisa Simpson teaches her father about such specious reasoning. Lisa picks up a rock and facetiously claims that it keeps tigers away. Homer asks how, and a frustrated Lisa explains that it does not actually work, being just a rock, but there are no tigers in the neighborhood! Homer considers this for a moment, and then tries to buy the rock from his exasperated daughter.
Las secuelas negativas de depender de biomarcadores con bajo VPP para dirigir la terapia pueden significar que los recién nacidos no infectados con cultivos estériles están sujetos a una exposición prolongada a antibióticos, para sepsis con cultivo negativo.48,49 Además, el excelente VPN debe interpretarse dentro del contexto de la rareza relativa de EOS y LOS, y por lo tanto una baja probabilidad previa a la prueba. Schulman y colegas18 mostraron una incidencia del 1,1 % para EOS y w5 % para LOS en lactantes evaluados por sepsis. Utilizando estas bajas probabilidades previas a la prueba, incluso el lanzamiento de una moneda tiene un VPN excelente (que supera el 95 %).50 Los autores recuerdan el clásico episodio de Los Simpson51 en el que Lisa Simpson le enseña a su padre un razonamiento tan engañoso. Lisa toma una roca y afirma en broma que mantiene alejados a los tigres. Homer pregunta cómo, y Lisa, frustrada, explica que en realidad no funciona, es solo una roca, ¡pero no hay tigres en el vecindario! Homer considera esto por un momento y luego trata de comprarle la piedra a su exasperada hija

 

 

 

In order to safely delay the initiation of antibiotic therapy from an infant with suspected sepsis, clinicians need a fast, accurate test with a negligible number of false-negatives, not a meaningful number of false-negatives buried in an avalanche of true-negatives. However, many current biomarkers perform well because of the low pretest probability of sepsis and are, in fact, little better than Lisa Simpson’s rock.

Para retrasar de manera segura el inicio de la terapia con antibióticos de un bebé con sospecha de sepsis, los médicos necesitan una prueba rápida y precisa con una cantidad insignificante de falsos negativos, no una cantidad significativa de falsos negativos enterrados en una avalancha de verdaderos negativos. Sin embargo, muchos biomarcadores actuales funcionan bien debido a la baja probabilidad de sepsis previa a la prueba y, de hecho, son poco mejores que la roca de Lisa Simpson.


COMPLETE BLOOD COUNT


White blood cells and their differential count is the oldest biomarker for neonatal sepsis, predating the widespread use of automated blood culture systems. The original description of vacuolization of the neutrophil as a specific finding in neonatal sepsis was published in 1966.52 The use of the CBC as an adjunctive test for neonatal sepsis has become fairly widespread; a national survey published in 2017 found that 95% of nurseries use a CBC as part of their sepsis evaluations.53 The exact use of CBCs varies widely; approaches include obtaining CBC at a single time point or serially, evaluating the total white blood cell count, neutrophil count, immature-to-total ratio, temporal trends, and evaluation of red blood cell and platelet size and morphology in addition to leukocytes.54–56 Receiver-operator curves can be generated for these different values. Specific findings of sepsis (>75%) include low absolute leukocyte counts, severe neutropenia, and increased immature-to-total ratio ( 25%). However, specificity comes at the cost of poor sensitivity for EOS and LOS, where the CBC has less than 50% sensitivity.57 In a large retrospective cohort using the Pediatrix administrative database, the highest area under the curve (AUC) Hornik and colleagues58 could generate using different combinations of CBC values was 0.686, and most infants with EOS had normal CBCs. The investigators concluded that the poor sensitivity of CBCs makes them poor diagnostic markers, and that the practice of obtaining a CBC as part of a sepsis evaluation is not supported.58

Los glóbulos blancos y su recuento diferencial es el biomarcador más antiguo para la sepsis neonatal, anterior al uso generalizado de sistemas de cultivo de sangre automatizados. La descripción original de la vacuolización de los neutrófilos como un hallazgo específico en la sepsis neonatal se publicó en 1966.52 El uso del CBC como prueba complementaria para la sepsis neonatal se ha generalizado bastante; una encuesta nacional publicada en 2017 encontró que el 95 % de las guarderías utilizan un CBC como parte de sus evaluaciones de sepsis.53 El uso exacto de los CBC varía ampliamente; los enfoques incluyen la obtención de CBC en un solo punto de tiempo o en serie, la evaluación del recuento total de glóbulos blancos, el recuento de neutrófilos, la proporción de inmaduros a totales, las tendencias temporales y la evaluación del tamaño y la morfología de los glóbulos rojos y las plaquetas, además de los leucocitos.54 –56 Se pueden generar curvas receptor-operador para estos diferentes valores. Los hallazgos específicos de sepsis (>75 %) incluyen recuentos absolutos bajos de leucocitos, neutropenia grave y aumento de la proporción de leucocitos inmaduros a totales (25 %). Sin embargo, la especificidad tiene el costo de una baja sensibilidad para EOS y LOS, donde el CBC tiene menos del 50 % de sensibilidad.57 En una gran cohorte retrospectiva que utilizó la base de datos administrativa de Pediatrix, el área más alta bajo la curva (AUC) que Hornik y colegas58 pudieron generar usando diferentes combinaciones de valores de CBC fue 0,686, y la mayoría de los bebés con EOS tenían CBC normales. Los investigadores concluyeron que la escasa sensibilidad de los hemogramas completos los convierte en marcadores diagnósticos deficientes y que no se respalda la práctica de obtener un hemograma completo como parte de una evaluación de sepsis.58


C-REACTIVE PROTEIN


CRP, an acute phase reactant made in the liver in response to inflammatory cytokines, has attracted widespread and prolonged interest as a neonatal sepsis biomarker. Studies evaluating the CRP for the diagnosis of EOS have consistently reported sensitivities of 50% to 70% with unacceptably high false-positives.59,60 CRP levels increase naturally over the first 1 to 2 days of life to levels that approach abnormal.61 A meta-analysis by Brown and colleagues62 of 22 studies evaluating the accuracy of CRP to detect LOS showed that, at median specificity (74%), the sensitivity of CRP was 62%. Together, these data show that CRP is not a useful tool in the diagnosis of neonatal sepsis.

La PCR, un reactivo de fase aguda producido en el hígado en respuesta a citocinas inflamatorias, ha atraído un interés generalizado y prolongado como biomarcador de sepsis neonatal. Los estudios que evalúan la CRP para el diagnóstico de EOS han informado de manera consistente sensibilidades del 50 % al 70 % con falsos positivos inaceptablemente altos.59,60 Los niveles de CRP aumentan naturalmente durante los primeros 1 a 2 días de vida a niveles que se aproximan a lo anormal.61 A el metanálisis de Brown y colegas62 de 22 estudios que evaluaron la precisión de la PCR para detectar LOS mostró que, con una mediana de especificidad (74 %), la sensibilidad de la PCR fue del 62 %. Juntos, estos datos muestran que la PCR no es una herramienta útil en el diagnóstico de sepsis neonatal.

PROCALCITONINA


Current evidence does not support the use of procalcitonin rather than CRP, because both have significant limitations of sensitivity and specificity. Retrospective studies suggest a range of sensitivity and specificity for procalcitonin that is on par with or slightly superior to CBC and CRP, in the 65% to 85% range.60,63–67 Meta-analysis of 39 studies comparing procalcitonin with CRP for EOS and LOS found a slightly superior sensitivity (77% vs 66%) and no difference in specificity (w80%–82%) for procalcitonin compared with CRP. In the neonatal procalcitonin intervention study (NeoPInS), which investigated antibiotic use, Stocker and colleagues68 showed an AUC of 0.921 for procalcitonin at age 36 hours, which was slightly inferior to the AUC of CRP in the same study. Meta-analyses of 17 studies and 1086 neonates showed that, at the median sensitivity of 85%, the specificity of procalcitonin was 54%.69 Despite initial excitement, the data do not support the use of procalcitonin as an ideal sepsis biomarker.

La evidencia actual no apoya el uso de procalcitonina en lugar de CRP, porque ambos tienen limitaciones significativas de sensibilidad y especificidad. Los estudios retrospectivos sugieren un rango de sensibilidad y especificidad para la procalcitonina que está a la par o ligeramente superior al CBC y la PCR, en el rango del 65 % al 85 %.60,63–67 Metanálisis de 39 estudios que comparan la procalcitonina con la PCR para EOS y LOS encontraron una sensibilidad ligeramente superior (77 % frente a 66 %) y ninguna diferencia en la especificidad (w80 %-82 %) para la procalcitonina en comparación con la PCR. En el estudio de intervención de procalcitonina neonatal (NeoPInS), que investigó el uso de antibióticos, Stocker y colegas68 mostraron un AUC de 0,921 para la procalcitonina a las 36 horas de edad, que fue ligeramente inferior al AUC de la PCR en el mismo estudio. Los metanálisis de 17 estudios y 1086 recién nacidos mostraron que, con una sensibilidad mediana del 85 %, la especificidad de la procalcitonina fue del 54 %.69 A pesar del entusiasmo inicial, los datos no respaldan el uso de la procalcitonina como un biomarcador de sepsis ideal.


Otros


Numerous other serum biomarkers have been considered for the identification of neonatal sepsis.70 These include, but are not limited to, interleukin-6,71 presepsin,72 cluster of differentiation (CD) 64,73 CD11b,74 serum amyloid A,75 S100 protein A12,76 lipopolysaccharide binding protein,77 volatile organic compounds,78 and soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1.79 In addition, microbiome monitoring80 and the application of mass spectroscopy to serum samples during sepsis evaluations81 are novel approaches for biomarkers. Noninvasive biomarkers, such as heart rate characteristic (HRC) monitoring in preterm infants, have also been studied. In a randomized controlled trial of HRC monitoring for very-low-birthweight infants, Moorman and colleagues82 saw a reduction in mortality following sepsis for infants receiving HRC monitoring compared with controls (10% vs 16.1%, absolute risk reduction of 6.1%, P 5 .01). A larger follow-up study showed a similar reduction in mortality among extremely low birthweight infants (<1000 g) receiving HRC monitoring.83 This effect, presumably, is caused by HRC alerting clinicians about impending deterioration and  improving time to sepsis evaluation and initiation of effective antimicrobial therapy.


Biosensing, in which a detector is used to directly sense the presence of 1 or more circulating biomolecules, is an exciting emerging field in sepsis diagnostics.84 A variety of techniques, including electrochemical, optical, bioluminescent, and thermal, can be used to amplify and identify different circulating factors. Previous work has used biosensors to measure the biomarkers discussed earlier, such as CRP and interleukin- 6.85 However, more recent studies have turned toward direct identification of bacterial components such as lipopolysaccharide or bacterial ribosomal RNA.86 Optical biosensors can measure a variety of physiologic changes via transcutaneous capture, including creatinine, bilirubin, or nitric oxide concentration.87 If these technologies can be combined and optimized, it is possible that a wrist probe might be able to accurately detect an increased concentration in biomolecules caused by sepsis before clinical signs develop.


OPTIMAL CURRENT PRACTICE


In the absence of a fast, accurate sepsis biomarker with excellent sensitivity, how should clinicians approach infants with suspected sepsis? As endorsed by the  American Academy of Pediatrics, the most effective current strategy for neonatal sepsis is the use of objective clinical risk factors to determine the pretest probability of sepsis, in combination with serial observation for equivocal or low-risk infants.23 Several studies investigating the impact of observation-based instead of laboratory-based approaches have shown similar safety outcomes with reduced need for sepsis evaluations and antibiotic exposure. Cantoni and colleagues88 performed a 2-year study in northeastern Italy that included 15,239 infants. In the first year, infants with 1 or more risk factors for EOS were evaluated with blood culture and CBC with differential.

 

In the second year, infants were evaluated with serial physical examination alone and cultured only if clinical signs of illness developed. The investigators saw no difference in EOS incidence, time to antibiotic initiation, or mortality. However, they did see a 58% reduction in antibiotic use in the cohort evaluated during the second study year. A similar 4-year study from Norway evaluated a change in practice in which clinicians relied on serial physical examination and limited laboratory diagnostics and found a 60% reduction in antibiotic use with no change in EOS incidence.89 The most common tool to help guide objective risk assessment in term and late-preterm infants is the Neonatal Sepsis Calculator,90 which has been validated in numerous studies and has been shown to reduce sepsis evaluations and unnecessary antibiotic use.91–93 In addition, instead of using 0.3 to 0.5 mL of blood on imperfect and generally unhelpful biomarkers, providers should add that blood to the culture bottle in order to optimize volume. This method improves the sensitivity of the gold standard test and minimizes confusing or inaccurate biomarker results.


FUTURE RESEARCH


Imagine for a moment a future in which the ideal biomarker has been identified. This mythological test, the SeptiCheck (Cantey Fantasy Industries, San Antonio, TX) is a rapid point-of-care test that requires 0.3 mL of blood and results in a qualitative yes/no result within 10 minutes. It has 99.3% sensitivity and 99% specificity for neonatal sepsis. Infants with suspected sepsis who have a negative SeptiCheck can be observed closely; infants whose SeptiCheck is positive, which occurs infrequently because sepsis is rare and the excellent specificity of the test minimizes false-positives, cultures are obtained and the infant is started on empiric antibiotic therapy pending cultures. Sepsis evaluations and unnecessary antibiotic exposure plummet, and morbidity and mortality from proven sepsis decrease with faster time to initiation of antibiotic therapy.


How do clinicians get there from here?

 

First and foremost, clinicians and researchers must not be discouraged by the middling utility of current sepsis biomarkers, but instead should continue the search for biomarkers that are informative. Translational studies that enroll neonates before they develop clinical illness will be needed to identify biomarkers with early, predictive kinetics: a test that becomes abnormal before clinical illness, peaks concomitantly with sepsis, and decreases with disease resolution. Novel approaches such as microbiome monitoring, mass spectroscopy, and others should be applied to well and sick neonates to generate novel biomarker targets for formal hypothesis testing. In addition, continued partnerships with engineers will be critical. The ideal biomarker, if it exists, cannot be found without collaboration with biomedical, electrical, chemical, and computer science engineers. The ultimate goal for clinicians is not to shorten antibiotic duration for infants with suspected sepsis but to have a rapid, sensitive test that supports initiation of antibiotics only when needed. Until that day comes, clinicians should reconsider how laboratory parameters can be optimally used in combination with the prenatal history and physical examination applying diagnostic and antimicrobial stewardship.


CLINICS CARE POINTS

Best practices

Major recommendations

Rating for strength of the evidence: Quality of evidence moderate, strength of recommendation moderate.