¿ Qué hay de nuevo en el manejo de la sepsis neonatal de inicio temprano?

Noa Fleiss,1 Kathleen Schwabenbauer,2 Tara M Randis,3 Richard A Polin4

¹Pediatrics, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA ²Pediatrics, University of Pittsburgh Medical Center Health System, Pittsburgh, Pennsylvania, USA ³Pediatrics, University of South Florida College of Medicine, Tampa, Florida, USA ⁴Department of Pediatrics, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, New York, USA

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2023;108:F10–F14

Introducción

El manejo y diagnóstico de la sepsis de inicio temprano (EOS, por sus siglas en inglés "early onset sepsis") en recién nacidos a término y prematuros continúa evolucionando con una amplia variación en la práctica a nivel mundial. Con la disminución de la incidencia de EOS y un énfasis creciente en reducir la exposición neonatal a antimicrobianos prolongados e innecesarios, muchas organizaciones nacionales han actualizado sus guías de diagnóstico y tratamiento. Dada la naturaleza amplia del tema, esta revisión abordará principalmente las consideraciones de manejo en los recién nacidos a término y prematuros tardíos.

Factores de riesgo para EOS

El riesgo de EOS está inversamente relacionado con la edad gestacional con las tasas más altas en los nacidos entre las semanas 22 y 28 de gestación (18.47/1.000 nacidos vivos) y las más bajas en los nacidos a término (0.5/1.000 nacidos vivos).^1,2 Otros factores asociados con un mayor riesgo de EOS reflejan la patogenia subyacente que implica la ascensión de microbios que colonizan el tracto genitourinario materno hacia el espacio intrauterino antes o durante el trabajo de parto. Colonización materna con GBS (estreptococo grupo B), el aumento de la duración de la ruptura de membranas y la infección intraamniótica (es decir, corioamnionitis) están asociados con un mayor riesgo de EOS.³  Además, la infección intraamniótica puede desencadenar un trabajo de parto prematuro y la ruptura prematura de membranas, ambas que están asociados con EOS.^1,4 El desarrollo de modelos matemáticos, tales como la Calculadora de sepsis neonatal, permite cuantificar la relación entre los factores de riesgo neonatales / maternos individuales y el outcome de EOS en bebés ≥ 34 semanas de gestación.³ Sin embargo , en recién nacidos < 34 semanas de gestación, es difícil determinar la contribución independiente de cualquier factor específico, además de la edad gestacional, al riesgo de EOS.⁵
El diagnóstico de infección intraamniótica es un desafío y solo puede establecerse definitivamente mediante un cultivo de líquido amniótico, una tinción de Gram o un análisis bioquímico.⁶ En la gran mayoría de las mujeres, el diagnóstico de "corioamnionitis" se realiza utilizando únicamente criterios clínicos. Estos criterios carecen de especificidad, se aplican de manera inconsistente y no distinguen entre inflamación e infección activa. En consecuencia, entre el 1 % y el 10 % de los embarazos y partos se complican con un diagnóstico de "corioamnionitis clínica".⁷ Esto significa que, si el diagnóstico clínico de corioamnionitis se considera una indicación absoluta para la administración empírica de antibióticos, muchos bebés sanos finalmente se tratan con antibióticos empíricos para tratar la sospecha de sepsis y prevenir la progresión a una enfermedad clínica grave.^8,9
En 2015, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano organizó un taller para brindar guías basadas en la evidencia para el diagnóstico y manejo de la corioamnionitis.¹⁰ Este panel de expertos recomendó separar esta entidad en tres categorías: (1) Fiebre materna aislada, (2 ) Sospecha de infección intraamniótica y (3) Infección intraamniótica confirmada. El panel también recomendó reemplazar el término "corioamnionitis" por "inflamación intrauterina, infección (triple I)". Esta palabrería se propuso para reflejar una descripción más precisa de esta entidad clínica y la fisiopatología subyacente. En su opinión más reciente del comité, el Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología reconoció la entidad  "fiebre materna aislada" (definida como cualquier temperatura entre 38 °C y 38.9 °C sin otros criterios clínicos que indiquen infección intraamniótica) como un diagnóstico distinto de sospecha de infección intraamniótica.⁶ De manera similar, las guías actuales del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidado (NICE) separan la fiebre intraparto aislada y la corioamnionitis como factores de riesgo distintos.¹¹

Enfoque diagnóstico de EOS

Las guías recientes de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) y NICE proporcionan recomendaciones actualizadas sobre el enfoque de los neonatos en en riesgo, particularmente para aquellos que se "ven bien" al nacer.^11,12 Es importante señalar que las guías de la AAP se dividen en neonatos de ≥ 35 semanas de gestación y ≤ 34^6/7 semanas de gestación, mientras que las guías NICE abordan todas las edades gestacionales simultáneamente, pero identifican el parto prematuro antes de las 37 semanas de gestación como una "bandera roja". Las guías de sepsis anteriores recomendaban obtener un hemocultivo con estudios de laboratorio adjuntos e iniciar una terapia con antibióticos según los factores de riesgo perinatal, independientemente del estado clínico del bebé en el momento del nacimiento.^13,14  Dado que las implicancias de la exposición temprana a los antibióticos y el potencial de consecuencias adversas se han reconocido cada vez más,³ estas guías actualizadas intentan abordar la necesidad de métodos alternativos de evaluación. La implementación de estas guías más nuevas ha enfrentado desafíos, que varían según los recursos disponibles en cada unidad.

Guías NICE versus guías del Comité sobre Feto y Recién Nacido de la AAP
 

El Reino Unido¹¹ y EE. UU.¹² han publicado guías para el manejo de neonatos con sospecha de sepsis de inicio temprano y sepsis comprobada. Las guías del Reino Unido (NICE) se actualizaron en abril 2021 y las guías de la AAP de EE. UU. se publicaron en diciembre de 2018. Dadas las fechas de publicación recientes, ambas herramientas necesitan validación en un mayor número de poblaciones y entornos. Los objetivos principales de las guías de AAP y NICE son identificar con precisión a los bebés infectados y minimizar el uso de antibióticos en bebés que no están infectados. Existen similitudes y diferencias entre ambos conjuntos de recomendaciones (Box 1). Cabe señalar que ningún conjunto de recomendaciones identificará a todos los bebés infectados en las primeras horas de vida.

Box 1.- Similitudes entre guías EE. UU. (Academia Estadounidense Pediatría (AAP)) y Reino Unido (Instituto Nacional para Excelencia en Salud y Cuidado (NICE))

1. Ambas guías recomiendan el tratamiento intraparto para la prevención de las infecciones por EGB (estreptococo grupo B) de inicio temprano.

2. Ambas guías identifican factores de riesgo similares para la sepsis de inicio temprano.

3. Ninguna estrategia identificará con precisión a los bebés infectados ni evitará tratar a un número considerable de bebés que no están infectados.

4. Ambas guías reconocen la importancia de las observaciones repetidas en neonatos con factores de riesgo de sepsis (especialmente cuando se toma la decisión de no tratar).

5. Ambas guías recomiendan suspender los antibióticos a las 36–48 horas, aunque los criterios de suspensión son un poco diferentes.

6. Ambas pautas enfatizan la importancia de la educación de los padres.

Guías NICE : comentario
 

Las guías actualizadas representan un documento autorizado y cuidadosamente escrito basado en una revisión cuidadosa de la literatura hasta 2020. La guía NICE utiliza factores de riesgo e indicadores clínicos de "banderas rojas" y otras "no banderas rojas" para identificar qué bebés requieren una evaluación de sepsis. y tratamiento. ¹¹ En bebés con una bandera roja o dos o más factores de riesgo “no bandera roja”, la recomendación es iniciar antibióticos lo antes posible (después de que se haya tomado un hemocultivo). En un bebé sin "banderas rojas" y solo un factor de riesgo o indicador clínico, se debe utilizar el juicio clínico. Si un bebé no recibe tratamiento, las guías NICE recomiendan observación durante 12 horas utilizando un "sistema de alerta temprana" para recién nacidos. Desafortunadamente, el "sistema de alerta temprana" no está definido explícitamente y no se hace ninguna recomendación para la documentación de los hallazgos clínicos. Es probable que doce horas de observación no sean suficientes para el subconjunto de bebés con sepsis, que llegan a ser sintomáticos en un momento posterior.¹⁵ La guía NICE publicada en 2021 no se evaluó prospectivamente ni se comparó con la calculadora de sepsis.

Guías AAP : comentario

La guía de AAP ofrece tres estrategias alternativas para el manejo de bebés con sospecha de sepsis : evaluación de riesgo categórica, evaluación de riesgo multivariable (calculadora de sepsis) y evaluación de riesgo basada en la condición clínica del bebé usando observaciones en serie.¹²

Cada uno de estos enfoques tiene fortalezas y limitaciones. La calculadora de sepsis es la estrategia más utilizada en EE. UU. y se ha incorporado a las prácticas clínicas en todo el mundo. Utiliza variables continuas y categóricas (como se describe a continuación) y la condición clínica del bebé en las primeras 6 a 12 horas de vida para estimar el riesgo de sepsis.

Se recomiendan Hemocultivo y observaciones clínicas mejoradas para bebés con riesgo de sepsis de inicio temprano   ≥ 1/1.000 y antibióticos empíricos para bebés con riesgo estimado de sepsis ≥ 3/1.000. Se ha demostrado que el uso de la calculadora de sepsis reduce el uso de antibióticos, las pruebas de laboratorio y el ingreso a la unidad de cuidados intensivos¹⁶, pero pierde una proporción sustancial de bebés con EOS.¹⁵ También se ha demostrado que el enfoque de observación en serie reduce el uso de antibióticos, pero requiere mucho trabajo .¹⁷ Muchos consideran que la evaluación de riesgo categorial, tal como se describe en la guía de AAP, es una estrategia subóptima

Calculadora de sepsis versus observaciones seriadas

Los defensores del uso de la calculadora de sepsis o de las observaciones en serie esperan identificar a los recién nacidos infectados lo antes posible y evitar el tratamiento excesivo de los bebés no infectados. Sin embargo, dadas las limitaciones del examen físico y las imprecisiones en los datos anamnésricos , ningún enfoque puede lograr este objetivo con éxito. La calculadora de sepsis estima el riesgo de EOS utilizando un modelo de regresión que incluye variables categóricas (status EGB, terapia antibiótica intraparto materna y profilaxis intraparto) y variables continuas (temperatura materna intraparto más alta, edad gestacional, duración de ruptura de membranas) en bebés ≥ 34 semanas de gestación .³ El riesgo de sepsis por 1.000/nacidos vivos se cuantifica aún más teniendo en cuenta la condición clínica del bebé después del nacimiento, clasificada como apariencia bien o normal, equívoca o enfermedad clínica.^18,19 Múltiples estudios han confirmado que la implementación de la calculadora de sepsis ha disminuido significativamente muestreo y uso de antibióticos en neonatos de bajo riesgo sin outcomes adversos.^20–23

Si bien la calculadora de sepsis proporciona una guía significativa sobre la toma de decisiones para el uso de antibióticos en la práctica diaria, viene con la importante advertencia de que no todos los bebés que finalmente desarrollarán EOS pueden identificarse utilizando la calculadora de sepsis en las primeras horas de vida. Eso no es sorprendente dado que una proporción sustancial de bebés con EOS serán asintomáticos y los factores de riesgo pueden identificarse incorrectamente (por ejemplo, el momento exacto de la ruptura de membranas o la colonización materna con Streptococcus del grupo B).

Está claro que el uso de factores de riesgo maternos combinados con un examen al nacer puede ser útil para asignar el riesgo de EOS; sin embargo, incluso los bebés identificados como de bajo riesgo requieren una vigilancia continua y una evaluación cuidadosa. Un metanálisis sistemático de la calculadora de sepsis encontró que la calculadora recomendaba inicialmente cuidado neonatal de rutina para 44 % de los bebés con EOS comprobada.¹⁵  Por lo tanto, un proceso para el monitoreo clínico de los niños de buena apariencia que no cumplen los criterios para un nivel de evaluación más alta al nacer debe ir acompañado de la implementación de la calculadora de sepsis.²⁴

El Comité de Fetos y Recién Nacidos recomienda el enfoque de observación seriada como alternativa al uso de la calculadora de sepsis. Sin embargo, hay significativamente menos reportes de implementación exitosa de la estrategia de observación seriada.  El concepto de exámenes físicos seriados proporciona un sistema de exámenes estructurados y monitoreo de signos vitales durante las primeras 48 horas de vida para bebés con buena apariencia que nacen con factores de riesgo perinatal.²⁵ La frecuencia de los exámenes debe ser máxima en las primeras 24 horas después del nacimiento, lo que se correlaciona con el momento de presentación para la mayoría de los bebés que desarrollan EOS. Con este enfoque, varios investigadores han reportado disminuciones significativas tanto en la exposición a los antibióticos como en las pruebas de laboratorio en comparación con la práctica anterior basada en la evaluación categórica del riesgo.
Es importante señalar que la implementación de una estrategia basada en exámenes seriados requiere un enfoque individualizado en cada centro para tener éxito. Hay información limitada sobre las comparaciones directas entre la calculadora de sepsis y las observaciones clínicas seriadas. Cuando se aplicó retrospectivamente a una cohorte de neonatos con buena apariencia nacidos de mujeres con corioamnionitis, la calculadora de sepsis habría recomendado terapia antibiótica empírica en 23.1 % de los bebés basados en los factores de riesgo históricos, en comparación con 11.6 % de los bebés manejados con observaciones seriadas.²⁶ 

Una vez que los hallazgos clínicos del bebé durante las primeras 24 horas de vida fueron incorporados a la calculadora de sepsis, hubo una mejor concordancia entre los métodos con recomendaciones similares para el uso de antibióticos. En otro análisis retrospectivo de 384 bebés que recibieron antibióticos empíricos al nacer, la calculadora de sepsis recomendó antibióticos en 57 %, mientras que el enfoque que utiliza exámenes clínicos seriados recomendó antibióticos en 17 %.²⁷ Todos los bebés con EOS confirmada por cultivo habrían recibido terapia con antibióticos con ambos métodos. Sin embargo, ambos enfoques requieren protocolos para monitoreo clínico  y comunicación entre los clínicos para asegurar una implementación segura.

Hemocultivo y diagnóstico.

EOS es un diagnóstico desafiante, ya que existe una superposición significativa entre los signos clínicos de sepsis y los patrones fisiológicos de transición que se observan en los bebés después del parto. Además, la bacteriemia puede ocurrir en recién nacidos sin ningún signo o síntoma clínico.²⁸ Actualmente, el aislamiento de un microorganismo a partir de un hemocultivo obtenido de forma estéril es el estándar de oro para confirmar un diagnóstico de sepsis neonatal.^29,30 Las metodologías modernas de cultivo bacteriano utilizan un medio que contiene resinas de neutralización antimicrobiana.³¹ Estos sistemas son confiables cuando se obtiene un volumen de sangre adecuado y han sido capaces de detectar bacteriemia consistentemente a un nivel de 1 a 10 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml.¹²

Volumen de hemocultivo

Varios estudios han explorado el volumen de sangre óptimo necesario para obtener resultados de cultivo fiables. En un ensayo prospectivo controlado que evaluó el volumen de sangre para la recuperación de patógenos, Yaacobi et al encontraron que obtener 1 ml de sangre y dividirlo en dos botellas de 0,5 ml cada una (aeróbica y anaeróbica) mejoró significativamente el aislamiento de patógenos en comparación con la inoculación de 1 ml de sangre en una botella aeróbica (94.4 % versus 77.8 %, p = 0,012).³² En un estudio in vitro, Schelonka et al observaron que con bacteriemia con bajo recuento de colonias (< 4 UFC/mL), un volumen de sangre de 0.5 mL era insuficiente para la recuperación de microorganismos y debe obtenerse al menos 1 ml.³³ Además, en un estudio reciente de Woodford et al, en el que se pesaron los frascos de hemocultivo después de la inoculación con sangre, 93.4 % de los hemocultivos contenían al menos 1 ml.³⁴ En 2018, el Comité de Fetos y Recién Nacidos de la AAP y el Comité de Enfermedades Infecciosas concluyeron que se requiere un mínimo de 1 ml de sangre para una recuperación óptima de patógenos.^5,12

Efecto de la profilaxis antibiótica intraparto materna

Se ha demostrado que los antibióticos utilizados como profilaxis antibiótica intraparto (PAI), más comúnmente ampicilina, penicilina y cefazolina, atraviesan la placenta y alcanzan niveles sanguíneos por encima de la concentración inhibitoria mínima para EGB en el feto y el recién nacido.³⁵

Si bien el advenimiento de la PAI ha salvado vidas y ha sido fundamental en la prevención de morbilidades asociadas con la sepsis por EGB, se han planteado inquietudes con respecto al efecto de la PAI en la precisión de los hemocultivos neonatales, específicamente cuando se detecta una bacteriemia con un bajo recuento de colonias.^10,12,36

Sin embargo, los sistemas de cultivo modernos, que contienen resinas que desactivar los agentes antibióticos puede detectar de forma fiable recuentos de colonias muy bajos (1–10 UFC/mL).^{12, 37, 38} Además, la IAP no afecta el tiempo de positividad cuando se utilizan hemocultivos contemporáneos ^39-41. Por tanto, se debe asegurar a los médicos que se pueden suspender los antibióticos de manera segura cuando el hemocultivo es negativo en un neonato asintomático.

Pruebas de laboratorio complementarias para el diagnóstico de sepsis neonatal

Ha habido una gran cantidad de investigaciones que buscan pruebas de laboratorio de diagnóstico adicionales para la sepsis neonatal, incluyendo los recuentos hematológicos y los reactantes de fase aguda. Los desafíos con tales datos incluyen la falta de rangos de referencia apropiados para la edad para los índices y la elevación no específica de estos marcadores en situaciones de estrés distintas a la sepsis. Con la incidencia decreciente y muy baja de EOS, los valores predictivos positivos de estas pruebas diagnósticas son pobres, proporcionando muy poca utilidad diagnóstica.^13,29

Recuento de leucocitos y recuento diferencial

Newman et al realizaron un gran estudio multicéntrico retrospectivo transversal que analizó 67.623 pares de leucocitos y hemocultivos en bebés nacidos con ≥ 34 semanas de gestación para evaluar la utilidad de los leucocitos para predecir la EOS después del nacimiento. Los autores encontraron que los índices aumentaban en las primeras 4 horas de vida, con poca información diagnóstica previa. Estos autores también concluyeron que cuando el recuento de leucocitos y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) eran extremadamente bajos (RAN < 1.000 /uL o leucocitos < 5.000 /uL), había un aumento del cociente de probabilidad positivo pero una sensibilidad persistentemente baja.⁴² En un estudio posterior más grande de cohortes multicéntrico que analizó 166.092 recién nacidos prematuros y a término con sospecha de EOS , Hornik et al. llegaron a conclusiones similares a las de Newman et al. con sensibilidades pobres de recuento bajo de leucocitos, RAN bajo y proporciones elevadas de neutrófilos inmaduros a totales.⁴³ Otros estudios han arrojado resultados consistentes.^28,44

Reactantes de fase aguda

Al igual que con el recuento de leucocitos, los reactantes de fase aguda, incluyendo proteína C reactiva (CRP) y procalcitonina (PCT), han sido evaluados como herramientas de diagnóstico al evaluar a recién nacidos para EOS. Tanto PCR como PCT son marcadores inflamatorios que aumentan como consecuencia de estímulos estresantes. La PCR es producida por el hígado y tiende a aumentar de 6 a 8 horas después del inicio de la enfermedad. Como resultado, es de poca utilidad obtener niveles tempranos de PCR cuando se deciden los antibióticos para la sepsis. Lacaze-Masmonteil et al evaluaron la utilidad de una sola medición de PCR a las 18 horas de edad en recién nacidos con sospecha de EOS. Estos autores encontraron que la sensibilidad de un solo valor de PCR para la sepsis comprobada fue 64 % (95 % CI 53 a 59) con un valor predictivo positivo de solo 14 % (95 % CI 11 a 17).⁴⁵ Sin embargo, si los valores seriados de PCR permanecen normales, existe una baja probabilidad de infección con un valor predictivo negativo de casi el 100 %. ⁴⁶ Las guías NICE de 2021 recomiendan el uso de determinaciones seriadas de PCR para decidir la duración del tratamiento con antibióticos, mientras que las guías de la AAP no hacen esa recomendación (Box 2).

Box 2 .- Diferencias entre las guías US (American Academy of Pediatrics (AAP)) y UK (National Institute for Health and Care Excellence (NICE))   :

1. Las guías NICE abordan el manejo de bebés a término y prematuros, mientras que la AAP publicó reportes separados para bebés ≥ 35 semanas de gestación y ≤ 34^6/7 semanas de gestación.⁵

2. Es probable que las guías NICE sean superiores para identificar a los bebés asintomáticos con sepsis de inicio temprano (EOS) al momento del nacimiento, pero den como resultado un mayor uso de antibióticos que la calculadora de sepsis.^20,48

3. Las guías NICE dividen los factores de riesgo para EOS en indicadores de "bandera roja" y "no bandera roja". Esto contrasta con la calculadora de sepsis, donde la relación de cada variable con el outcome de sepsis se analizó por separado y luego se combinó en un modelo multivariable.

4. Las guías NICE utilizan pruebas de laboratorio complementarias (p. ej., proteína C reactiva) para tomar decisiones clínicas y determinar la duración del tratamiento, mientras que las guías de sepsis de EE. UU. establecen que la evaluación de marcadores inflamatorios no debe determinar cuales bebés necesitan antibióticos.

5. Las guías NICE ofrecen la calculadora de riesgo de sepsis como una estrategia alternativa, pero solo en el contexto de un proyecto de investigación o auditoría.

6. Las guías AAP recomiendan la calculadora de sepsis como una de las tres estrategias principales.

7. Las guías NICE son más liberales con sus indicaciones para la punción lumbar y recomiendan una punción lumbar cuando existe una fuerte sospecha clínica de infección neonatal o hay síntomas o signos clínicos que sugieren meningitis. Las guías AAP recomiendan una punción lumbar en bebés con hemocultivos positivos o enfermedad crítica.

8. La elección de antibióticos empíricos difiere entre las guías del Reino Unido (bencilpenicilina y gentamicina) y las de EE. UU. (ampicilina y gentamicina).

Procalcitonina

De manera similar a PCR , los niveles séricos de PCT comienzan a aumentar alrededor de las 4 a 6 horas desde el momento de la enfermedad. Al igual que con la CRP, la PCT puede continuar aumentando hasta 48 horas después del parto y puede estar elevada con una variedad de otras condiciones.⁴⁴ En un estudio multicéntrico que evaluó si la toma de decisiones guiada por PCT reduciría la terapia con antibióticos en recién nacidos con sospecha de EOS, los autores encontraron una reducción significativa en la duración de la terapia con antibióticos y la duración de la estadía hospitalaria cuando se usa PCT como un factor decisivo para la interrupción del antibiótico.⁴⁷ Estos estudios sugieren que si el médico decide obtener reactantes de fase aguda, deben obtenerse en forma seriada y en un momento posterior desde el inicio de la infección (6-12 horas). Aunque sin duda puede tranquilizar la interrupción de los antibióticos si los niveles se mantienen normales, hay poca evidencia para continuar con los antibióticos basándose únicamente en PCR o PCT elevados, cuando los hemocultivos siguen siendo negativos y el bebé se está recuperando.^{29, 44}

Conclusión

Los neonatólogos deben continuar buscando una comprensión integral de EOS, para que podamos diagnosticar y manejar mejor este proceso de enfermedad. Las guías de expertos destacadas en esta revisión brindan un marco basado en evidencia para abordar a los bebés en riesgo y permiten un enfoque más limitado y estandarizado para el uso de antibióticos. Si bien estas guias han reducido significativamente la utilización de antibióticos en todo el mundo, cada unidad debe individualizar su enfoque de EOS según la población neonatal a la que atiende y los recursos disponibles. A medida que continúan los avances en la investigación de EOS y se abordan las limitaciones con las herramientas de predicción de sepsis, es inevitable que nuestra estratificación del riesgo y guías de manejo lleguen a ser más precisas en los próximos años.

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