Hipopituitarismo congénito

Geoanna Bautista, MD        Department of Pediatrics, Division of Neonatology, University of California, Davis Children’s Hospital, Sacramento, CA
 

Brechas prácticas
 

Dada la función reguladora crítica de la glándula pituitaria, el reconocimiento temprano del hipopituitarismo congénito en los recién nacidos es crucial para iniciar rápidamente la terapia de reemplazo para evitar consecuencias potencialmente devastadoras. Los clínicos deben estar familiarizados con los signos y síntomas que se presentan en el período neonatal y mantener un alto nivel de sospecha de deficiencias de hormonas hipofisarias para asegurar un diagnóstico y tratamiento oportunos.

Objetivos

• Describir la embriología normal y el desarrollo de la glándula pituitaria.

• Estar familiarizado con las causas genéticas del hipopituitarismo congénito.

• Describir las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo congénito en recién nacidos.

• Explicar el abordaje del diagnóstico y manejo en neonatos con sospecha de hipopituitarismo congénito.

Abstract

• El hipopituitarismo congénito es la deficiencia de una o más hormonas producidas por la pituitaria anterior o liberadas por la pituitaria posterior y tiene una incidencia estimada de 1 en 4.000 a 10.000.

• Debido al papel fundamental que desempeña la hipófisis en los procesos de crecimiento, metabólicos y reproductivos, el diagnóstico temprano es esencial para evitar resultados devastadores y, a menudo, prevenibles.

• Sin embargo, en los recién nacidos con hipopituitarismo congénito, los síntomas suelen ser inespecíficos y tienden a superponerse con otros procesos patológicos, lo que hace que el diagnóstico sea extremadamente difícil en el período neonatal.

• Esta revisión destaca la embriología y la organogénesis de la glándula hipófisis, causas genéticas del hipopituitarismo, presentaciones clínicas en el período neonatal y métodos para diagnosticar y tratar deficiencias seleccionadas con foco en las hormonas de la hipófisis anterior.

Abreviaturas

• ACTH adrenocorticotropic hormone

• AMH anti-m€ullerian hormone

• CH congenital hypopituitarism

• CPHD combined pituitary hormone deficiency

• CRH corticotropin-releasing hormone

• EPP ectopic posterior pituitary

• FSH follicle-stimulating hormone

• GD gonadotropin deficiency

• GH growth hormone

• GnRH gonadotropin-stimulating hormone

• LH luteinizing hormone

• MRI magnetic resonance imaging

• rhGH recombinant human growth hormone

• SOD septo-optic dysplasia

• TSH thyroid-stimulating hormone

• T4 thyroxine

Introducción

• El hipopituitarismo congénito (CH) se caracteriza por la deficiencia de una o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior.

• La incidencia estimada de HC está entre 1 en 4.000 y 1 en 10.000 nacidos vivos, siendo muchos casos esporádicos y solo algunos con una causa genética determinada. (1)(2)(3)(4)

• Los recién nacidos a menudo son asintomáticos o se presentan con síntomas inespecíficos, lo que hace que el diagnóstico sea extremadamente difícil.

• La glándula pituitaria juega un papel fundamental en los procesos de crecimiento, metabólicos y reproductivos.

• La hipófisis anterior consta de 5 tipos de células que sintetizan y secretan 6 hormonas: somatotrofas (hormona del crecimiento [GH]), corticotrofas (hormona adrenocorticotrópica [ACTH]), tirotrofas (hormona estimulante de la tiroides [TSH]), gonadotrofas (hormona estimulante del folículo [FSH] y hormona luteinizante [LH]), y lactotrofas (prolactina). (5)(6)

• Estas hormonas están directamente reguladas por factores liberados por el sistema neurosecretor parvocelular hipotalámico y transportados a través del sistema sanguíneo portal hipofisario. (7)

• La hormona liberadora de hormona del crecimiento, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son liberadas por el hipotálamo para estimular la hipófisis anterior para que secrete GH, ACTH, TSH y LH. y FSH, respectivamente. (5)(8)(9)

• La somatostatina inhibe la liberación de GH y el factor inhibidor de prolactina inhibe la liberación de prolactina.

• El lóbulo posterior almacena y secreta oxitocina y hormona antidiurética (también conocida como “vasopresina”), producida por los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y mediada por estímulos neurales. (6)(10)

• La figura proporciona una descripción general de las hormonas de la hipófisis anterior y sus órganos diana.

 

Figura.-   Representación esquemática de las hormonas de la hipófisis anterior y sus órganos diana. ACTH = hormona adrenocorticotrópica, CRH = hormona liberadora de corticotropina, FSH = hormona estimulante del folículo, GH = hormona del crecimiento, GHRH = hormona liberadora de la hormona del crecimiento, GnRH = hormona liberadora de gonadotropina, IGF = factor de crecimiento similar a la insulina, LH = hormona luteinizante, TRH = hormona liberadora de tirotropina, TSH=hormona estimulante de la tiroides, T3=triyodotironina; T4=tiroxina. (Ilustrado por Geoanna Bautista usando Biorender.com)

• Los recién nacidos con HC pueden presentar deficiencias hormonales aisladas o una combinación de múltiples deficiencias hormonales, algunas de las cuales pueden no manifestarse hasta más tarde.

• Sin embargo, el diagnóstico puede ser complicado porque varios signos y síntomas pueden ser inespecíficos y pueden estar relacionados con un proceso de enfermedad diferente. (2)

• Dada la importancia de varias de las hormonas producidas por la glándula pituitaria, el diagnóstico precoz es esencial para prevenir una morbilidad y mortalidad severas.

• Esta revisión destaca el desarrollo normal y la organogénesis de la glándula pituitaria, causas genéticas seleccionadas de HC,  presentación clínica en el período neonatal asociada con deficiencias hormonales específicas y, por último, los métodos actualmente recomendados para el diagnóstico y manejo precisos de los recién nacidos con sospecha de HC.

Embriología y Desarrollo

• La glándula pituitaria deriva del tejido ectodérmico.

• La adenohipófisis (lóbulo anterior) se origina en el ectodermo oral (orofaringe primitiva, bolsa de Rathke) y la neurohipófisis (pituitaria posterior y tallo) se deriva del ectodermo neural (infundíbulo, engrosamiento en el piso del diencéfalo).

• El hipotálamo, que se desarrolla simultáneamente, pero independientemente de la glándula pituitaria, se desarrolla a partir de la porción ventral del diencéfalo.

• Aunque las glándulas hipotalámica y pituitaria son funcionales a las 12 semanas de gestación, el eje hipotálamo-pituitario se desarrolla más tarde, alrededor de las 18 a 20 semanas de gestación, y continúa madurando durante el resto de la gestación y después del nacimiento. (2)(11)(12)(13)

• El desarrollo normal de la glándula pituitaria depende de la cascada temporal y espacial de moléculas de señalización y factores de transcripción.

• La primera molécula de señalización secretada es BMP4, seguida de FGF8, que activa 2 genes reguladores claves, LHX3 y LHX4, que son críticos en la maduración de la bolsa rudimentaria a una bolsa definitiva. (3)(5)(11)(12)

• Los tipos de células dentro de la pituitaria anterior se desarrollan en un orden específico, controlado por una expresión coordinada y regulación de varios factores de transcripción. (5)

• Los factores de transcripción involucrados en la diferenciación celular de la glándula pituitaria incluyen PIT1, PROP1, HESX1 y LHX3.

• Los primeros tipos de células en diferenciarse son las corticotrofas y las tirotrofas ventrales, seguidas de las somatotropas, las tirotrofas dorsales, las gonadotrofas y las lactotrofas. (3)(14)(15)(16)

• Los defectos en cualquier parte de esta secuencia de desarrollo podrían conducir a deficiencias hormonales múltiples o aisladas con o sin déficit extrapituitario.

Causas genéticas seleccionadas de Hipopituitarismo

• Cuando el HC es causado por mutaciones genéticas en genes involucrados en la organogénesis temprana, generalmente es parte de un síndrome que involucra defectos extrahipofisarios y anomalías de la línea media, tales como labio leporino y/o paladar hendido. (5)

• Por el contrario, las mutaciones en los genes implicados en etapas posteriores del desarrollo tienden a dar lugar a fenotipos variables de deficiencias combinadas de hormonas hipofisarias (CPHD, por sus siglas en inglés) sin la presencia de defectos extrahipofisarios. (3) Las características clínicas de mutaciones genéticas seleccionadas se resumen en la Tabla.

 

Tabla.- Clinical Features of Select Gene Mutations Involved in Pituitary Hormone Deficiencies and Syndromes

Variantes de displasia septo-óptica

• La displasia septoóptica (SOD) se clasifica por la presencia de al menos 2 de los siguientes: hipoplasia del nervio óptico, anomalías de la línea media (ej., agenesia del cuerpo calloso, ausencia de septum pellucidum) y/o hipoplasia hipofisaria con hipopituitarismo. (17)(18)

• La SOD ocurre en 1 de cada 10 000 nacidos vivos y los factores de transcripción implicados incluyen HESX1, SOX2, SOX3 y OTX2, aunque la mayoría de los casos no tienen una mutación identificable. (18)

• Las anomalías endocrinas involucradas varían, siendo la más común la deficiencia de GH, seguida de las deficiencias de TSH y ACTH y las deficiencias variables de gonadotropinas. (3)(9)(19)(20)  

• El nistagmo errante del recién nacido a menudo refleja hipoplasia del nervio óptico y ceguera y debe hacer sospechar SOD. (2)

Síndrome de interrupción del tallo hipofisario

• El síndrome de interrupción del tallo pituitario es una anomalía congénita de la glándula pituitaria definida por la tríada de un tallo pituitario delgado o interrumpido, una pituitario posterior ausente o ectópica (EPP) y una pituitaria anterior pequeña o ausente. (21)

• Los pacientes pueden tener una deficiencia aislada de GH o CPHD, y pueden presentar hipoglucemia, ictericia, micropene y/o criptorquidia en los recién nacidos.

• Se han informado mutaciones raras en HESX1, LHX4, OTX2, SOX3 y PROKR2, entre otras. (22)

• Más recientemente, se identificaron mutaciones en GPR161 en 2 hermanos que presentaban baja estatura, restricción del crecimiento y antecedentes de episodios hipoglucémicos en el contexto de GHD, hipoplasia pituitaria anterior y EPP. (23)

• Estos niños también tenían un quinto dedo corto, ptosis unilateral y alopecia congénita. (23)

Deficiencias hipofisiarias en Sindrome CHARGE

• El síndrome CHARGE es una malformación autosómica dominante que afecta a varios sistemas de órganos.

• Se caracteriza por la presencia de coloboma, defectos de los nervios craneales, defectos cardíacos, atresia de coanas, retrasos en el crecimiento y desarrollo, genitales anormales o subdesarrollados debido al hipogonadismo hipogonadotrópico y anomalías del oído con pérdida auditiva neurosensorial. (24)(25)

• Entre los pacientes con síndrome CHARGE, se encontró que la mayoría tenía algún tipo de trastorno endocrino, incluyendo talla baja, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotiroidismo y CPHD, y se encontró que la mayoría tenía mutaciones en CHD7. (24)(25)(26)

PROP1

• PROP1 codifica una proteína de homeodominio de tipo pareado esencial para la represión de HESX1 y expresión de POU1F1

• Es fundamental para el desarrollo de la mayoría de las células de la hipófisis anterior y, por lo tanto, puede presentarse con múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias. (3)(27)

• Las mutaciones recesivas de PROP1 a menudo se presentan con deficiencias de GH en etapas tempranas de la vida y también pueden presentarse con deficiencia de gonadotropinas, incluyendo micropene, criptorquidia, ausencia de pubertad y/o infertilidad.

• La TSH y la ACTH suelen ser normales en el período neonatal, pero las deficiencias de estas hormonas pueden manifestarse más adelante en la vida. (27)(28)

POU1F1  (Previamente conocido como  PIT-1)

• POU1F1 es un factor de transcripción específico de la hipófisis responsable de la diferenciación de somatótrofos, lactotrofos y tirotrofos, que secretan GH, prolactina y TSH, respectivamente. (3)(29)

• La mayoría de las mutaciones reportadas son autosómicas recesivas, aunque se han reportado 5 mutaciones autosómicas dominantes. (8)(16)

• De manera similar a las mutaciones de PROP1, las manifestaciones tempranas pueden deberse a la deficiencia de GH con individuos que presentan retraso del crecimiento temprano y retraso en el crecimiento.

• También pueden ocurrir manifestaciones más tardías de deficiencias de TSH. (3)(8)(16)

LHX3 :  Hipopituitarismo con anomalías de columna vertebral

• El gen LIM homeobox 3 (LHX3) está involucrado en la compleja cascada de señalización del desarrollo de hipófisis y la maduración de la bolsa de Rathke, siendo esencial en la diferenciación de gonadotrofas, tirotrofas, somatotrofas, y lactotrofas. (3)

• Las mutaciones de LHX3 típicamente causan deficiencia de GH, TSH, prolactina y LH/FSH; más recientemente, también se ha informado deficiencia de ACTH. (30)

• Los pacientes suelen presentar columnas cervicales cortas y rígidas con movimiento limitado del cuello y el tronco, así como diversos grados de pérdida auditiva neurosensorial. (30)
     

LHX4: Hipopituitarismo con hallazgos cerebelares e Insuficiencia cardíaca

• El gen LHX4 está involucrado en la invaginación de la bolsa de Rathke y también se cree que desempeña un papel en la estrecha coordinación del desarrollo del cerebro y la forma del cráneo.

• Las mutaciones heterocigotas han causado hipopituitarismo variable con deficiencias de GH, TSH, ACTH y gonadotropina. (3)

• Los recién nacidos con deficiencias hormonales múltiples relacionadas con mutación LHX4 también pueden presentar insuficiencia cardíaca, que puede tratarse con éxito con hidrocortisona y tiroxina. (31)

TBX19 :   Deficiencia aislada de ACTH

• La deficiencia aislada de ACTH es extremadamente rara y está causada principalmente por mutaciones recesivas en TBX19 (anteriormente TPIT).

• Los recién nacidos presentan hipoglucemia grave que puede causar convulsiones e ictericia colestática persistente.

• Los hallazgos de laboratorio incluyen concentraciones basales bajas de ACTH y cortisol con una pobre respuesta de ACTH a CRH.

• El diagnóstico oportuno es fundamental, ya que puede ser una causa potencial de muerte durante el período neonatal si no se inicia de inmediato la terapia de reemplazo. (32)

IGSF1:  Hipotiroidismo central y macro - orquidismo

• El gen IGSF1 se encuentra en Xq26 y se expresa en la glándula pituitaria (somatótrofas, lactotrofas, tirotrofas) y testículos.

• Las mutaciones en gen IGSF1 están ligadas al cromosoma X y son la causa más común de hipotiroidismo congénito aislado. (33) Los hombres presentan hipotiroidismo central congénito, pubertad retrasada y macroorquidia del adulto, y algunos también presentan deficiencias de GH y prolactina. Las mujeres afectadas típicamente presentarán hipotiroidismo central que se manifestará al nacer, con deficiencias posteriores de prolactina y gonadotropinas que se presentarán con pubertad retrasada. (3)(33)

Presentaciones clínicas y Diagnóstico

• CH es difícil de detectar en el recién nacido. Los signos que se presentan en el período neonatal a menudo son inespecíficos y pueden incluir hipoglucemia, letargo, apnea, trastornos electrolíticos, inestabilidad hemodinámica, poco aumento de peso y dificultad para alimentarse.

• El peso al nacer y la talla tienden a ser normales.

• Algunos bebés pueden presentar anomalías genitales asociadas, malformaciones oculares y/o defectos de la línea media, y la presentación clínica y la gravedad dependen de las deficiencias específicas de la hormona pituitaria presentes. (2)

• Un alto índice de sospecha de HC y la implementación temprana de la terapia de reemplazo es fundamental para evitar la descompensación clínica y los resultados devastadores.

• Desafortunadamente, la sensibilidad y especificidad de muchas de las pruebas diagnósticas disponibles están limitadas en los recién nacidos, especialmente en los prematuros, debido a la falta de valores normativos y a la inmadurez de su eje hipotálamo-hipófisis. (2)

• Además, debido a la naturaleza inespecífica de muchos de los signos de presentación durante el período neonatal, el diagnóstico puede retrasarse.

• Los recién nacidos con una combinación de deficiencias de ACTH y GH pueden presentar hipoglucemia hipocetósica que es tan grave que es difícil diferenciarla del hiperinsulinismo congénito.

• Por lo tanto, en un recién nacido con hipoglucemia persistente, la evaluación de las deficiencias de hormonas hipofisarias debe acompañar a la evaluación de la secreción inadecuada de insulina para poder diagnosticar y tratar adecuadamente. (9)(34)

• Además, la colestasis neonatal y la hepatitis también pueden ser manifestaciones de CPHD o deficiencias aisladas de TSH o ACTH y, por lo tanto, deben estar en el diferencial. (35)(36)(37)

• La evaluación diagnóstica ante la sospecha de CH debe incluir pruebas basales de función hipofisaria y pruebas de estimulación dinámica si es necesario, así como tambien una resonancia magnética (RM) cerebral.

• La ecografía a través de fontanela anterior puede discernir malformaciones de la línea media del cerebro; sin embargo, se prefiere la resonancia magnética debido a su mayor sensibilidad.

• Todos los recién nacidos con sospecha de HC deben ser evaluados por hipoplasia del nervio óptico, defectos de la línea media o síndromes, incluso aquellos con evaluaciones endocrinas iniciales normales, dado que ciertas deficiencias pueden no manifestarse hasta más tarde. (17)(19)

• Si se considera SOD, también se debe realizar un examen oftalmológico.

• También se debe realizar una evaluación genética. Una vez que se hace un diagnóstico de CH y se inician las terapias de reemplazo, se requiere un seguimiento cuidadoso y el monitoreo de las manifestaciones tardías de otras hormonas hipofisarias son esenciales.

Deficiencia de GH

• La deficiencia de GH puede ser aislada o combinada con otras deficiencias de hormonas hipofisarias. Es la hormona pituitaria más afectada en la infancia. (3)(7)

• Los recién nacidos pueden presentar hipoglucemia y/o micropene (longitud del pene estirado < 2,5 cm en recién nacidos a término, < 2 cm a las 34 semanas de gestación y < 1,5 cm a las 30 semanas de gestación). (38)

• La deficiencia de GH no causa restricción del crecimiento intrauterino, y la mayoría de los recién nacidos tienen peso y longitud normales al nacer.

• La deficiencia de GH generalmente afecta el crecimiento lineal posnatal hasta alrededor de los 6 a 9 meses de edad.

• También es importante reconocer una historia familiar de baja estatura debido a la presencia de una variante familiar autosómica dominante de deficiencia de GH. (2)

• La evaluación de la deficiencia de GH en el recién nacido es complicada porque los niveles de GH están tónicamente elevados en los primeros días hasta la primera semana después del nacimiento.

• Además, la medición del factor de crecimiento similar a la insulina 1, que es estimulado por la GH, no puede usarse en recién nacidos porque el nivel permanece bajo durante al menos los primeros 15 a 18 meses de edad.

• Una concentración aleatoria de GH superior a 10 ng/mL (10 mg/L) sugiere una secreción adecuada. (2)

• Alternativamente, un nivel de GH menor o igual a 5 ng/mL (5 mg/L) durante los primeros 7 días después del nacimiento acompañado de otras deficiencias de hormonas hipofisarias o la tríada clásica de EPP, hipoplasia pituitaria anterior y un tallo anormal es suficiente para diagnosticar la deficiencia de GH. (39) Un estudio reciente realizado por Binder et al sugirió que un límite de GH de menos de 7 ng/mL (7 mg/L), medido en una tarjeta de screening neonatal utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas policlonal altamente sensible, proporcionó 100% sensibilidad y especificidad del 98% en el diagnóstico de deficiencia de GH. (40)

• Una GH baja en el escenario de una hipoglucemia por sí sola no es suficiente para diagnosticar una deficiencia de GH.

Deficiencia de ACTH

• Los recién nacidos con deficiencia de ACTH pueden presentar hipoglucemia grave, hiponatremia sin hiperpotasemia, colestasis y retraso del crecimiento.

• La deficiencia de ACTH en un recién nacido rara vez se presenta como una crisis suprarrenal aguda porque la insuficiencia de cortisol suele ser leve. (2)(3) La colestasis puede presentarse en las primeras 2 semanas de vida y es causada por una deficiencia de cortisol, lo que lleva a alteraciones en el flujo de bilis, que posteriormente causa anomalías en la síntesis y el transporte de ácidos biliares. (36)

• La deficiencia de cortisol también puede enmascarar la diabetes insípida porque se requiere cortisol para la excreción de agua. Por lo tanto, los síntomas de la diabetes insípida pueden no manifestarse hasta después del inicio de la terapia con hidrocortisona. (41)(42)

• El diagnóstico de la deficiencia de ACTH puede ser difícil en los recién nacidos debido a su falta de variación diurna, que no se establece hasta por lo menos los 2 meses de edad.

• Aunque la hipoglucemia relacionada con la deficiencia de cortisol puede ser grave, los niveles bajos de cortisol durante los episodios de hipoglucemia tienen poca especificidad y, por lo tanto, no se debe confiar únicamente en ellos para el diagnóstico de deficiencia de ACTH. (43)

• En cambio, las pruebas de estimulación con ACTH o CRH son necesarias para evaluar adecuadamente el eje hipotálamo-pituitario. (2)

• Sin embargo, los recién nacidos con CH pueden tener inicialmente resultados falsamente normales cuando las pruebas de función suprarrenal se realizan poco después del nacimiento debido a las reservas adecuadas por estimulación de CRH placentaria.

• Por lo tanto, se recomienda repetir la prueba de estimulación con ACTH dentro de las 3 a 4 semanas posteriores a la prueba inicial para tener un diagnóstico oportuno de insuficiencia suprarrenal central en estos bebés. (44)

Deficiencia de TSH

• Los recién nacidos con deficiencia de TSH a menudo son asintomáticos, pero pueden presentar ictericia prolongada, aumento de la somnolencia, alimentación deficiente/lenta y estreñimiento. (45)

• Los recién nacidos también pueden presentar desregulación de la temperatura, macroglosia, hernia umbilical, piel seca, facies tosca, fontanela anterior ensanchada con reflejos retrasados ​​e hipotonía. (45)(46)

• En un bebé con anomalías del sistema nervioso central, se debe considerar el hipotiroidismo secundario y puede pasar desapercibido en el screening del recién nacido.

• El diagnóstico temprano de la deficiencia de TSH es fundamental debido a la importancia de la hormona tiroidea para el desarrollo normal del cerebro en la primera infancia.

• Además, la deficiencia de TSH ocurre más comúnmente con otras deficiencias hipofisarias. Por lo tanto, la evaluación cuidadosa de las deficiencias hormonales concurrentes es fundamental. (45)(47)

• Un diagnóstico de hipotiroidismo central o hipotiroidismo secundario debido a disfunción pituitaria o hipotalámica se basa en una tiroxina libre baja (T4; < 0,8 ng/dl [10,3 pmol/l]) en escenario de una TSH baja o normal. (47)

• Sin embargo, esto puede malinterpretarse como síndrome eutiroideo en un recién nacido estresado y también puede confundirse por una infusión de dopamina, que puede suprimir los niveles de T4 y TSH en bebés de muy bajo peso al nacer. (2)(48)

Deficiencia de Gonadotropina  (DG)

• La deficiencia de gonadotropina (GD) puede ocurrir como hipogonadismo hipogonadotrópico aislado o como parte de un CPHD.

• Los bebés varones con deficiencia de Gonadotropina pueden presentar micropene, con o sin testículos no descendidos, principalmente debido a los bajos niveles de LH, que es responsable de mantener los niveles de testosterona en el feto. (3)(28)

• El micropene se define por una longitud del pene estirada de menos de 2,5 cm en un bebé a término, menos de 2 cm a las 34 semanas de gestación y menos de 1,5 cm a las 30 semanas de gestación. (38)(49)

• Las niñas con deficiencia de gonadotrofina presentan genitales normales porque los genitales femeninos se desarrollan independientemente de la secreción hormonal y, por lo tanto, no se ven afectados por la DG.

• Las niñas afectadas son asintomáticas al nacer y, por lo general, la DG no se identifica hasta que la pubertad no ocurre en la adolescencia. (25) El diagnóstico de DG  puede ser difícil y, a menudo, requiere pruebas de estimulación con GnRH para evaluar con precisión la secreción de LH y FSH.

• Los niveles aleatorios de LH, FSH y esteroides sexuales (testosterona y estradiol) pueden ser útiles si se obtienen durante la mini-pubertad cuando la activación transitoria del eje hipotálamo-pituitario-gonadal causa un aumento de LH y FSH, que posteriormente estimula la producción de testosterona en varones y estradiol en recién nacidas mujeres. (50)

• La minipubertad ocurre en los primeros 6 meses en varones y en los primeros 2 años en niñas. (50)(51)(52)

• También se pueden medir los niveles de hormona antimulleriana (AMH).

  • En lactantes varones con gónadas no palpables, se ha demostrado que la AMH tiene una sensibilidad del 92 % y una especificidad del 98 % para detectar la ausencia de tejido testicular. (53)

Manejo

• El inicio del tratamiento para HC generalmente depende de la gravedad de los síntomas y de las deficiencias hormonales presentes.

• Los recién nacidos que presentan hipoglucemia severa como resultado de la deficiencia de GH y/o ACTH requerirán una reposición inmediata de GH y glucocorticoides.

• En los recién nacidos con deficiencia de TSH, es importante evaluar también la insuficiencia suprarrenal debido al aumento de la depuración de cortisol con la terapia de reemplazo de hormona tiroidea.

• Por lo tanto, si existe una deficiencia simultánea de ACTH/cortisol, es necesario iniciar el tratamiento con glucocorticoides antes del reemplazo de la hormona tiroidea. (54)

• En neonatos con colestasis, serán necesarias dosis más altas de levotiroxina e hidrocortisona debido a la deficiencia de absorción causada por la colestasis, pero deberán reajustarse una vez que se resuelva la colestasis. (55)

• Para la deficiencia de GH, la hormona del crecimiento humano recombinante (rhGH) se administra por vía subcutánea una vez al día, con una dosis inicial que varía de 20 a 35 mg/kg por día (0,16 a 0,24 mg/kg por semana). (56)(57)

• El tratamiento con rhGH solo se puede administrar mientras las epífisis aún están abiertas, observándose una mayor respuesta de crecimiento cuando el tratamiento se inicia temprano y se continúa hasta que se complete el crecimiento lineal. (58)

• Es fundamental iniciar el tratamiento con rhGH en los recién nacidos que presentan hipoglucemia grave para evitar que se produzcan episodios posteriores.

• Cuando a un recién nacido se le diagnostica deficiencia de ACTH, se debe iniciar inmediatamente una terapia de reemplazo.

• La hidrocortisona es el glucocorticoide preferido debido a sus efectos menos potentes sobre el crecimiento y la salud ósea en comparación con otros glucocorticoides.

• Estudios recientes han demostrado que los bebés prematuros tienen una tasa de producción de cortisol de 7 mg/m² por día en la primera semana después del nacimiento y de 6 mg/m² por día en la semana siguiente. (59)(60)

• La dosis inicial de hidrocortisona de mantenimiento generalmente comienza con 9 a 12 mg/m² por día en 3 dosis divididas, que es más alta que la que se usa para bebés mayores debido a las mayores tasas de secreción de cortisol en los recién nacidos.

• Durante enfermedades agudas y períodos de estrés, esta dosis debe triplicarse como mínimo.

• Debido a que la deficiencia de cortisol puede enmascarar la diabetes insípida, es fundamental monitorear de cerca el equilibrio de líquidos y electrolitos cuando se inicia la terapia con hidrocortisona. (32)(42)(59)

• La levotiroxina es el tratamiento de elección para los recién nacidos con deficiencia de TSH. El tratamiento del hipotiroidismo congénito en recién nacidos generalmente comienza con 10 a 15 mg/kg por día de levotiroxina con el objetivo de mantener los niveles de T4 libre en el rango superior de lo normal. (46)(61)(62)

• La normalización rápida de la función tiroidea es esencial para lograr resultados óptimos del desarrollo neurológico, y se ha demostrado que el inicio de estas dosis logra niveles normales de T4 libre o T4 en 3 días y TSH en 2 semanas. (61)(62)

• En recién nacidos masculinos con micropene y GD , los objetivos terapéuticos generalmente son aumentar el tamaño del pene y estimular el crecimiento testicular.

• Se ha demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona aumenta el tamaño del pene y estimula el desarrollo del escroto cuando se inicia en los primeros 6 meses. (38)

• Las terapias más recientes que utilizan infusiones de LH y FSH recombinantes han mostrado resultados prometedores con respecto al crecimiento y la función testicular. (63)(64)

Conclusión

HC puede ser difícil de diagnosticar, particularmente en el período neonatal. Los signos y síntomas a menudo son inespecíficos y pueden superponerse con otros procesos patológicos. El neonatólogo debe considerar las deficiencias de hormonas hipofisarias en circunstancias específicas para que el diagnóstico no se demore. También es importante resaltar el hecho de que las variables confundentes pueden jugar un papel en el diagnóstico certero de ciertas deficiencias en la población neonatal. Esto incluye el uso de infusión de dopamina, que puede causar niveles disminuídos de TSH, T4 y prolactina en bebés de muy bajo peso al nacer. La hepatitis neonatal inexplicada, la colestasis (especialmente cuando está presente en las primeras 2 semanas después del nacimiento) y la hipoglucemia grave deben impulsar una evaluación de las deficiencias de hormonas hipofisarias. La presencia de cualquier anomalía del sistema nervioso central o anomalías de la línea media también debe impulsar una evaluación para HC . El reconocimiento temprano y el inicio rápido de la terapia de reemplazo hormonal son fundamentales para lograr resultados óptimos y evitar una morbilidad y mortalidad devastadoras en el recién nacido.

Especificaciones de contenido neonatal-perinatal de la Junta Estadounidense de Pediatría

• Conocer las causas de micropene, incluyendo la deficiencia pituitaria.

• Conocer cómo evaluar y manejar a un bebé con micropene.

• Conocer cómo evaluar y manejar a un bebé con criptorquidia.

• Conocer las funciones fisiológicas de las hormonas y otras proteínas implicadas en la regulación de la función tiroidea.

• Conocer el uso adecuado de las pruebas de laboratorio (incluidas las pruebas de screening) en el diagnóstico de la disfunción tiroidea.

• Conocer la etiología y manifestaciones clínicas del hipotiroidismo congénito.

• Conocer las características de laboratorio y el enfoque de la terapia del hipotiroidismo congénito.

• Reconocer el enfoque de la terapia y prevención de la hipoglucemia neonatal.

• Conocer la etiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial de las causas metabólicas y familiares de la colestasis en el neonato.

Referencias

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NEO QUIZ

1. Congenital hypopituitarism occurs in 1 in 4,000 to 10,000 live births. It is defined as a deficiency in 1 or more hormones produced by the anterior pituitary or released by the posterior pituitary. The pituitary gland is derived from ectodermal tissue whereas the hypothalamus develops from the ventral portion of the diencephalon. Both the pituitary and hypothalamic glands become functional by 12 weeks’ gestation. When does the hypothalamuspituitary axis develop during gestation?

1. 12 to 14 weeks’ gestation.

2. 14 to 16 weeks’ gestation.

3. 16 to 18 weeks’ gestation.

4. 18 to 20 weeks’ gestation.

5. 20 to 22 weeks’ gestation.

2. Septo-optic dysplasia (SOD), which occurs in 1 in 10,000 live births, is defined by the presence of at least 2 of the following: optic nerve hypoplasia, midline abnormalities such as agenesis of the corpus callosum and absence of septum pellucidum, and/or pituitary hypoplasia with hypopituitarism. Which of the following statements represents the most common endocrine abnormality in SOD?

1. Growth hormone (GH).

2. Adrenocorticotropic hormone.

3. Thyroid-stimulating hormone (TSH).

4. Follicle-stimulating hormone.

5. Prolactin.

3. Neonates with congenital hypopituitarism typically present with nonspecific symptoms, making the diagnosis challenging in the newborn period. Which
of the following signs/symptoms is not usually associated with congenital hypothyroidism?

1. Hypoglycemia.

2. Electrolyte abnormalities.

3. Poor weight gain.

4. Feeding difficulties.

5. Short birth length.

4. A 40-week-gestation male newborn is being evaluated for persistent hypoglycemia. The history is significant for familial short stature. The team suspects GH deficiency. Which of the following statements supports the diagnosis of GH deficiency in this patient?

1. A stretched penile length of 2.7 cm.

2. A random GH concentration of 4.5 ng/mL (4.5 lg/L) on day 6 after birth.

3. A low insulinlike growth factor 1 level on day 6 after birth.

4. An enlarged anterior pituitary on brain magnetic resonance imaging (MRI).

5. Posterior pituitary hypoplasia on brain MRI.

5. A term neonate is admitted on day 6 after birth with hyperbilirubinemia and poor feeding. The parents also report increased sleepiness and constipation.
The physical examination findings are significant for jaundice, mild hypotonia, and a widened anterior fontanelle. Laboratory evaluation reveals low free thyroxine and low TSH levels, confirming a diagnosis of central hypothyroidism. The infant is started on treatment with levothyroxine at 10 lg/kg per day. When is the TSH level expected to normalize after initiation of levothyroxine?

1. Within 3 days.

2. Within 7 days.

3. Within 14 days.

4. Within 4 weeks.

5. Within 8 weeks.