Insuficiencia suprarenal relativa en el Prematuro  

Junio 2022

 

 

 

Insuficiencia suprarenal relativa en el Prematuro


Cristina E. Gutierrez, MD,* Theodore De Beritto, MD, MS*


*Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Mattel Children’s Hospital, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA
 

Brechas educativas

Objetivos

Abstract

 

Abreviaturas

Introducción

Sepsis en el Prematuro
 

Los prematuros con sepsis de inicio temprano (que ocurre antes de las 48 a 72 horas de vida) o sepsis de inicio tardío (que ocurre después de las 48 a 72 horas de vida) generalmente se presentan con mala alimentación, inestabilidad de temperatura, dificultad respiratoria y letargo. Aunque los antibióticos son una parte importante del tratamiento de la sepsis, los bebés afectados también deben ser monitoreados para insuficiencia cardiovascular, la cual debe tratarse de manera rápida y efectiva. En recién nacidos a término y niños, las guías de sepsis de 2020 establecidas en la Campaña Sobrevivir a la Sepsis recomiendan bolos de líquidos en casos de shock y continuar el tratamiento con inotrópicos si el control de la presión arterial se mantiene refractario a los fluidos. (1) Sin embargo, actualmente no existen guías para el manejo de la sepsis en el recién nacido prematuro, ya que no se han realizado estudios a gran escala para abordar el manejo más efectivo en esta población.
En la práctica clínica, los recién nacidos prematuros con shock séptico generalmente se tratan de manera similar, primero con reanimación con líquidos y, si el shock persiste, luego con dopamina, norepinefrina o epinefrina. (2) Sin embargo, la reanimación con líquidos en esta población debe usarse con prudencia porque la administración excesiva de líquidos puede exacerbar la enfermedad pulmonar crónica, retrasar el cierre del conducto arterioso permeable (DAP), aumentar el riesgo de hemorragia intraventricular y, lo que es más importante, aumentar el riesgo de mortalidad. (3) Los prematuros con shock séptico también difieren de sus contrapartes a término en su respuesta al estrés. Las glándulas suprarrenales de los recién nacidos a término con estrés inducido por sepsis liberan una cantidad adecuada de cortisol; sin embargo, algunos bebés prematuros no pueden generar una respuesta adecuada correspondiente a la gravedad de la enfermedad, lo que se conoce como “insuficiencia suprarrenal relativa”. (4) Si este diagnóstico no se reconoce en los bebés prematuros afectados con shock, estos bebés pueden tener consecuencias sistémicas y muerte potencial.

Hipotensión y Shock


La presión arterial normal en los recién nacidos prematuros es muy variable debido a la heterogeneidad de la población y no existe un rango normal bien definido para las diferentes edades posmenstruales. La definición más ampliamente aceptada para una presión arterial media normal en esta población es de 2 a 3 mm Hg por encima de la edad posmenstrual del neonato en semanas. (3) Aunque los términos “hipotensión” y “shock” a menudo se usan indistintamente, estos diagnósticos son distintos. La hipotensión se define como una presión arterial baja en comparación con un valor normal basado en la edad gestacional y cronológica. Por el contrario, el shock se define como una perfusión inadecuada del tejido del órgano. (2)
Muchos mecanismos fisiopatológicos de la hipotensión se encuentran en los recién nacidos prematuros con sepsis. Los lactantes afectados tienen una contractilidad cardíaca alterada, así como tambien un volumen intravascular reducido. Tanto los recién nacidos a término como los prematuros pueden experimentar vasodilatación, fuga capilar y pérdidas de líquidos que conducen a un shock. (2) Sin embargo, debido a que el corazón del prematuro tiene un miocardio inmaduro, el prematuro responde menos a las catecolaminas endógenas y exógenas, lo que dificulta el tratamiento de la hipotensión. (3) Además, muchos bebés prematuros tienen un DAP , lo que puede contribuir aún más a la disminución del gasto cardíaco como resultado del run-off diastólico. Esta constelación puede conducir a la incapacidad de suministrar suficiente oxígeno a los tejidos, lo que provoca un shock.
Aunque la insuficiencia cardiovascular contribuye en gran medida al declive neonatal durante los períodos de estrés, es importante considerar otros factores contribuyentes que podrían impedir una respuesta adecuada del cortisol, tal como el desarrollo inmaduro de las glándulas suprarrenales. Un estudio demostró que los prematuros que recibieron terapia inotrópica tenían niveles de cortisol más bajos que los que no la recibieron, lo que indica un ruptura a lo largo del eje HPA. (4) Esto podría deberse a innumerables razones, incluyendo supresión de citoquinas de la síntesis de cortisol o de la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), respuesta cortical suprarrenal limitada a la ACTH producida o perfusión insuficiente de las glándulas suprarrenales. (5) Esta falta de cortisol circulante puede proporcionar una idea del manejo del shock secundario a sepsis.

 

Desarrollo de las glándulas suprarenales


Los pasos iniciales del desarrollo de la corteza suprarrenal ocurren durante la semana 4 de gestación cuando el epitelio celómico se espesa. (6) Las células del epitelio luego invaden el mesénquima y las más mediales de estas células forman el primordio suprarrenal aproximadamente 33 días después de la concepción. Luego, la glándula se diferencia en la corteza suprarrenal, así como tambien en la zona fetal (la zona más interna) y la zona definitiva. Esto ocurre a los 50 a 52 días después de la concepción. En este momento, la zona fetal está produciendo altos niveles de enzimas esteroidogénicas. A las 9 semanas de gestación, la glándula suprarrenal está vascularizada y se forma la cápsula mesenquimatosa. (6)
 La médula suprarrenal se desarrolla al mismo tiempo que la corteza, pero deriva de las células de la cresta neural. (6) Al formar la médula, las células invaden ventralmente el esclerotomo anterior y la aorta dorsal. En este punto, ahora es de linaje simpaticoadrenal y puede comenzar a producir células progenitoras neuronales catecolaminérgicas. Algunas de estas células viajan desde la aorta dorsal hasta el primordio suprarrenal y se convierten en células cromafines que se encuentran dispersas por toda la corteza suprarrenal. (6)

Además de la médula, los principales componentes de la glándula suprarrenal madura son la zona reticularis, la zona fasciculada y la zona glomerulosa. Sin embargo, en las primeras etapas de desarrollo, estas secciones se conocen como zona fetal, zona de transición y zona definitiva, respectivamente. (6) Cuando un feto alcanza el desarrollo a término, la zona fetal es la que más contribuye al tamaño de la glándula suprarrenal.

La zona fetal produce la mayoría de las enzimas esteroidogénicas durante este período de desarrollo temprano. Esta zona involuciona después del nacimiento, lo que da como resultado una disminución del 50% en el tamaño de las glándulas suprarrenales a las 2 semanas de edad, así como tambien una disminución en la producción de andrógenos. Su sucesora, la zona reticularis, comienza a formarse alrededor de los 3 a 6 años de edad, momento en el que se reinicia la producción de andrógenos suprarrenales. La zona de transición produce cortisol y se convierte lentamente en la zona fasciculada a los 3 años de edad, mientras que la zona definitiva se convierte en la zona glomerulosa. (6) En el desarrollo temprano, la zona fasciculada sintetiza cortisol en respuesta a la ACTH de la hipófisis (en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina [CRH] del hipotálamo). (4)
 

Eje HPA materno fetal


Se deben considerar tres componentes principales en el desarrollo fetal del eje HPA: la mujer embarazada, la placenta y el feto. (7) El cortisol inicialmente puede pasar a través de la placenta de la mujer embarazada, lo cual suprime la producción de cortisol fetal a través de la retroalimentación negativa (feedback) del eje HPA fetal. La placenta actúa como un guardián para que el cortisol materno acceda a la placenta a través de la enzima 11-b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11b-HSD2). Esta enzima oxida el cortisol materno a cortisona inactiva; sin embargo, al principio del desarrollo fetal, la actividad de esta enzima es muy baja y el cortisol materno puede ejercer una retroalimentación negativa sobre el eje HPA fetal. (7) Por lo tanto, el eje HPA fetal está suprimido durante la gestación temprana y el cortisol materno es la principal fuente de esteroides a los que está expuesto el feto (Figura 1).
 

Figura 1 En la gestación temprana, el cortisol materno que pasa a través de la placenta inhibe la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte del hipotálamo fetal, así como tambien la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de la glándula pituitaria fetal. De esta manera, la producción de cortisol fetal se inhibe hasta cerca del desarrollo a término.
 

En la placenta, hay una marcada producción de CRH, y la producción más alta ocurre cerca del término; esta CRH placentaria se encuentra tanto en la circulación materna como fetal. (7) Antes de las 30 semanas de gestación, la progesterona de la placenta pasa por alto (bypasea) la 3-b deshidrogenasa (3b-HSD) para producir cortisol. (4) Hay 3b-HSD limitada en la gestación temprana y el feto no sintetiza cortisol de novo hasta las 30 semanas de gestación. (4)
La actividad de 11b-HSD2 aumenta en el tercer trimestre, disminuyendo la cantidad de cortisol materno presente en su forma activa, lo que estimula al feto a comenzar a producir su propia ACTH y cortisol fetal. (7) Al final de la gestación, el cortisol materno ya no predomina en el feto; cuando esto ocurre, aumentan la síntesis de ACTH y la producción de cortisol fetal (Figura 2). (7)

 

 

Figura 2 A diferencia de la gestación temprana, en la gestación tardía hay mayor presencia de 11-b hidroxiesteroide deshidrogenasa (11b-HSD) en la placenta.
El cortisol materno activo se transforma en cortisona inactiva por esta enzima. Como resultado, el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal fetal ahora puede producir
cortisol fetal sin inhibición.

 

Los bebés prematuros se están perdiendo estos pasos clave del desarrollo de la producción de cortisol, lo que posteriormente contribuye a su mala regulación hemodinámica en momentos de estrés y su incapacidad para generar una respuesta adecuada al estrés. Al examinar de cerca el desarrollo embriológico de las glándulas suprarrenales, se pueden comprender mejor las diferencias entre los bebés prematuros y los nacidos a término a medida que desarrollan sus respectivas respuestas al estrés.

 

Hormonas producidas por las glándulas y sus roles


Zona Fasciculata
 

El cortisol se forma en la corteza suprarrenal a partir del colesterol almacenado en la zona fasciculada en respuesta a la ACTH. El cortisol producido puede unirse a la albúmina o a la globulina transportadora de corticosteroides. El cortisol inactivo puede activarse a través de la 11-b hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) y reconvertirse mediante 11b-HSD2 tanto en el páncreas como en el riñón. (8) El cortisol es una hormona multifuncional que regula el metabolismo, la respuesta al estrés, la función inmunológica y la respuesta inflamatoria. (8)
En situaciones de estrés, la amígdala procesa los estímulos emocionales y envía un mensaje al hipotálamo para activar el sistema nervioso simpático. Esto induce a las glándulas suprarrenales a liberar catecolaminas. (8) Inicialmente, se libera epinefrina y, si la respuesta al estrés persiste, el hipotálamo provoca la liberación de cortisol desde la corteza suprarrenal a través del eje HPA. (8)
 

El cortisol aumenta la disponibilidad de glucosa en sangre para el cerebro a través de la gluconeogénesis en el hígado, el páncreas, el tejido adiposo y el músculo. (8) También aumenta la actividad del glucagón, las catecolaminas y la epinefrina. En condiciones no estresantes, el cortisol permanece unido a proteínas a la albúmina oa la globulina transportadora de cortisol. Cuando se libera cortisol y se une a los receptores de glucocorticoides, puede tener un impacto directo en la eficacia de las catecolaminas, ya que inhibe la descomposición de los receptores b y promueve su densidad. (4) De esta forma, el cortisol promueve la estabilidad hemodinámica. Dos consecuencias clínicas primarias de la producción insuficiente de cortisol en el recién nacido prematuro son la enfermedad pulmonar crónica y la inestabilidad cardiovascular. El cortisol ayuda a suprimir la inflamación en las vías respiratorias en desarrollo; sin esto, la inflamación puede descontrolarse y aumentar la probabilidad de desarrollar displasia broncopulmonar. La inestabilidad cardiovascular relacionada con la falta de cortisol puede provocar
hipotensión que responde mal a los vasopresores y tiene el potencial de colapso cardiovascular eventual. (9)

Zona Glomerulosa
 

La aldosterona es un mineralocorticoide producido en la zona glomerulosa. Cuando se libera, los riñones absorben sodio y excretan potasio. La aldosterona ayuda a controlar la presión arterial aumentando o disminuyendo el volumen de líquido extracelular a través de la regulación del sodio. (10) Esta hormona también ayuda a regular el pH en el cuerpo, ya que los iones de hidrógeno se eliminan a través del intercambio con potasio en el lumen de la nefrona. (10)
 

Aunque se adapta bien a los recién nacidos a término, el intercambio de iones de potasio por iones de hidrógeno puede provocar alcalosis, lo cual se produce con más frecuencia en los recién nacidos prematuros debido a la inmadurez de los riñones. (10) La hiponatremia es otra secuela relacionada con la disminución de la capacidad de respuesta a la aldosterona en el túbulo renal distal y tiene el potencial de contribuir al compromiso circulatorio a través de un volumen intravascular bajo. (9)

Zona Reticularis


La dehidroepiandrosterona (DHEA) y los esteroides androgénicos son producidos por la zona reticularis. Estas hormonas sirven como precursores de los estrógenos y andrógenos y son hormonas masculinas débiles. DHEA también contribuye a reducir la inflamación, mejorar el flujo sanguíneo, la inmunidad celular, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo óseo. (11) La DHEA se produce principalmente en la zona fetal antes de que involucione. (12) La DHEA es sulfatada en las glándulas suprarrenales para formar DHEA-S, que promueve la producción adicional de 11b-HSD2 de la placenta. (7) Los niveles más altos de 11b-HSD2 fomentan la producción de cortisol fetal. (7)


Médula adrenal


La adrenalina y la noradrenalina se producen en la médula suprarrenal y son liberadas por las células cromafines. La norepinefrina, el precursor de la epinefrina, aumenta la contractilidad del corazón, aumenta la frecuencia cardíaca y mejora el tono vascular. En pequeñas dosis, la epinefrina aumenta la liberación de renina, mejora la contractilidad cardiovascular, aumenta la frecuencia cardíaca y tiene un efecto sobre la broncodilatación. (13) En grandes dosis, la epinefrina puede causar dilatación pupilar, contracción del músculo liso vascular y contracción del músculo del esfínter intestinal. (13) Las catecolaminas se liberan en casos de estrés agudo y es probable que se eleven durante la sepsis en recién nacidos a término. La médula suprarrenal no está completamente desarrollada en los bebés prematuros, lo que disminuye la probabilidad de una respuesta adecuada al estrés y puede provocar problemas cardiovasculares, problemas de termorregulación y mala adaptación en la vida extrauterina. (14)


Diagnóstico


El nivel de cortisol sérico es un marcador clave que es más alto durante los períodos de estrés y enfermedad grave. (4) Aunque los estudios han determinado niveles normales de cortisol en pacientes adultos, los valores normales específicos en bebés prematuros han sido objeto de intensos debates. Sin embargo, sabemos que los bebés prematuros tienen un nivel más bajo de cortisol circulante en su línea basal. Como resultado, cuando los bebés prematuros desarrollan sepsis, la hipotensión es más probable debido a niveles inadecuados de cortisol. En este escenario, la administración de glucocorticoides a menudo mejorará la presión arterial del bebé. (15) Estudios previos de ultrasonido que analizan el tamaño suprarrenal como predictor de insuficiencia suprarrenal han observado que las suprarrenales inmaduras que no experimentan un cambio involutivo 3 semanas después del nacimiento tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal. (9)
Dada la falta general de consenso sobre los criterios de diagnóstico y el cuadro multifactorial del estrés en esta población, la insuficiencia suprarrenal relativa es difícil de diagnosticar en el recién nacido prematuro. Sin embargo, en un recién nacido prematuro con sepsis que tiene hipotensión resistente a los vasopresores o cirugía reciente, la insuficiencia suprarrenal relativa debe estar en el diferencial. (16) También se debe considerar la insuficiencia suprarrenal relativa en bebés nacidos de madres que recibieron esteroides prenatales recientemente, ya que esto puede suprimir la función suprarrenal posnatal en el recién nacido. (9) Los neonatos afectados pueden presentar oliguria, hiperpotasemia e hiponatremia que típicamente no mejoran con la expansión de volumen. (9) La obtención de los niveles de cortisol no suele ser útil en este escenario, ya que los resultados no están disponibles rápidamente y los valores normales no se conocen, por lo que el tratamiento a menudo se busca basándose únicamente en la sospecha.


Tratamiento y Outcomes


El paso inicial en el tratamiento del shock es la reanimación con líquidos y el posterior inicio de vasopresores. Si los signos de shock no se resuelven, es apropiado considerar insuficiencia suprarrenal relativa y administrar terapia con glucocorticoides. Es importante tener en cuenta que, al nacer, los bebés prematuros tienen un número limitado de receptores ala , un miocardio inmaduro, menos receptores Beta y menos reserva corticosuprarrenal en comparación con los pacientes mayores. (2)

Los glucocorticoides ayudan a promover la expresión de los receptores adrenérgicos cardíacos, mejorando así el gasto cardíaco. (9) Un estudio examinó a recién nacidos prematuros de muy bajo peso al nacer que tenían hipotensión refractaria incluso después de haber sido tratados inicialmente con líquidos y dopamina. (2) En este estudio, 1 grupo también recibió hidrocortisona, en comparación con un grupo de control que solo recibió líquido y dopamina. El grupo que recibió hidrocortisona tuvo una recuperación más rápida de la presión arterial; sin embargo, no hubo diferencia en el resultado clínico entre los 2 grupos. (2) Un factor importante a reconocer es que la administración de glucocorticoides, como dexametasona e hidrocortisona, puede suprimir la función HPA del recién nacido; sin embargo, la recuperación se puede ver de 1 a 2 meses después de la administración, por lo que estos medicamentos no deben evitarse si son necesarios. (12)
 

Hay mucho debate sobre el tipo de esteroide que se debe usar para tratar a los bebés con insuficiencia suprarrenal relativa. En el estudio PREMILOC de 2016 que comparó dexametasona, hidrocortisona y placebo para prevenir la displasia broncopulmonar, se favoreció el uso de hidrocortisona sobre la dexametasona, porque la hidrocortisona tiene un efecto menor sobre el crecimiento y el neurodesarrollo e influye tanto en los mineralocorticoides como en los glucocorticoides. (17) Aunque la hidrocortisona puede mejorar la inestabilidad hemodinámica, puede asociarse con perforación gastrointestinal en recién nacidos prematuros que reciben indometacina para el cierre del DAP, por lo que debe evitarse en este grupo. (18)
También se ha estudiado el uso de esteroides como medicación de primera línea en recién nacidos prematuros con signos de insuficiencia suprarrenal relativa. Los 5 estudios realizados en recién nacidos prematuros con un promedio de 23 a 29 semanas de edad gestacional estaban evaluando si el tratamiento profiláctico de la insuficiencia suprarrenal mejoraría los outcomes o resultados asociados, tal como la displasia broncopulmonar. (19) Estos estudios finalmente mostraron resultados más altos de cortisol sérico en bebés que recibieron profilaxis con hidrocortisona en comparación con el grupo de control, que no recibió glucocorticoides, así como tambien menores probabilidades de displasia broncopulmonar. (19)


Conclusión


En el recién nacido prematuro, es importante monitorear todos los hallazgos clínicos de suficiencia circulatoria, incluyendo la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la diuresis. Es difícil evaluar la causa del compromiso cardiovascular en esta población, ya que estamos limitados por la falta de guías clínicas estandarizadas de presión arterial y rangos normales de niveles de cortisol. Además, el uso de control del dolor en la población de prematuros puede amortiguar la respuesta del bebé al estrés y la regulación de la presión arterial al disminuir la cantidad de hormona del estrés presente. (12) Muchos factores pueden contribuir a la insuficiencia suprarrenal en el recién nacido prematuro, incluyendo glándulas suprarrenales inmaduras, disminución de respuesta a la CRH y la capacidad disminuida para producir cortisol. Los neonatos que presentan shock que no responde a la reanimación con líquidos o vasopresores deben considerarse candidatos para la hidrocortisona; sin embargo, se debe tener cuidado para evitar este medicamento en poblaciones de alto riesgo, particularmente en bebés que reciben tratamiento para un DAP.
Dada la respuesta deficiente a los líquidos e inotrópicos en el recién nacido prematuro con insuficiencia suprarrenal, existe la oportunidad de estudiar más a fondo si la administración de corticosteroides sería el tratamiento de primera línea más eficaz para los recién nacidos prematuros con shock. Al comprender las limitaciones de las glándulas suprarrenales de los prematuros, así como los signos y síntomas clínicos de la insuficiencia suprarrenal relativa, podemos aspirar a brindar a los bebés que tienen insuficiencia suprarrenal relativa la intervención rápida y el apoyo que necesitan, en un esfuerzo por producir el mejores resultados.

 

American Board of Pediatrics  Neonatal-Perinatal Content Specification

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